线粒体功能障碍与脂肪变的肝细胞抗“二次打击”能力下降，从而易发生脂肪性肝炎（NASH）有关。具体表现为肝细胞线粒体解偶蛋白（UCP）2表达增强、能量（ATP）储备降低，线粒体电子传递功能受限而电子输入增加并以活性氧（ROS）的形式存在。电镜下发现NASH患者和模型肝线粒体出现超微结构损伤及巨线粒体，并存在线粒体DNA（mtDNA）缺失及其编码的细胞色素氧化酶亚单位蛋白表达减少。此外，损伤的线粒体基质中存在晶体样物质沉积，但NASH肝中并非所有的线粒体均受到影响，仅5%～15%的肝细胞线粒体中出现异常，其中5%～10%具有晶体样结构沉积。
ATP对于维持细胞的紧密性具有重要作用，因此，ATP耗竭会导致肝细胞对损伤易感。线粒体损伤可能是NASH肝ATP储备减低的一个重要原因。线粒1体可通过氧化磷酸化解偶联在给定耗氧的情况下产生更少的ATP和氧的还原，这一过程的净效应是耗氧而没有ATP的产生。UCPs可使这一过程更易发生，NASH时肝UCP-2表达上调。肝脂肪变由于脂质过氧化可释放反应性醛类物质，后者可直接或通过损伤mtDNA，从而妨碍呼吸链的电子传递。呼吸链中电子流量增加与部分电子传递受阻之间的平衡紊乱可能引起呼吸链中的成分过度减少，并引起反应性活性氧生成增多。ROS增多可损伤线粒体而进一步增加ROS的产生，形成恶性循环。
