切断乙型肝炎传播途径——为什么会出现免疫失败
即使使用主、被动联合免疫，HBsAg阳性母亲的婴儿仍有慢性HBV感染发生。按程序接种乙肝疫苗或进行主、被动联合免疫仍发生HBV感染即称为免疫失败。免疫失败率和孕妇血清病毒含量及免疫程序有关。单用疫苗时HBV-DNA阳性母亲的婴儿免疫失败率15％，而当HBV-DNA大于106/ml，40％婴儿发生免疫失败，即使使用HBIG和乙肝疫苗联合免疫，免疫失败率也有25％。我们的资料表明，单用疫苗时，双阳性（HBsAg和HBeAg均阳性）母亲的婴儿HBV慢性感染率25％左右，单阳性母亲的婴儿慢性感染率约10％。联合免疫时，双阳性母亲的婴儿慢性感染率10％，单阳性母亲的婴儿慢性感染率约4％。这些儿童可出现HBsAg和（或）HBV-DNA阳性。除母亲血清病毒含量和接种程序外，免疫失败还可有多方面的原因，如机体免疫功能低下、合并其他疾病、病毒变异、生产方式及哺乳等，目前引起广泛关注的是乙型肝炎病毒的变异，而宫内已感染HBV是预防的难点。
宫内感染 大部分母婴传播免疫失败因宫内已感染HBV引起。过去一般认为产时和产后感染是母婴传播的主要途径，而宫内感染所占比例较低。随着检测技术的进步，近年研究发现宫内感染的比例并不像以往想象的那么低。引产胎儿肝或血液的HBV感染标志检出率可达40％。复兴大学附属儿科医院自1978年开始对HBsAg阳性母亲的婴儿进行随访，以出生时外周静脉血HBsAg阳性并持续阳性6个月以上为宫内感染指标，宫内感染率约16％。对一组HBsAg阳性母亲的婴儿平均6.14年的随访研究发现，接种乙肝疫苗免疫失败呈慢性HBV感染首次HBsAg阳性始于6个月龄以前占82％，即属于母婴传播免疫失败。其中双阳性母亲所生孩子单用乙肝疫苗阻断母婴传播呈免疫失败的儿童中70％是因为宫内感染，而使用HBIG和乙肝疫苗联合免疫呈阻断失败的儿童几乎均为宫内感染引起，说明宫内感染是引起乙肝疫苗母婴传播阻断失败的最主要原因。
宫内感染易于慢性化。Tang在1984～1996年曾对12名宫内感染婴儿长期随访，12名婴儿全部为慢性HBV感染，在随访至12岁时，只有2名婴儿HBeAg有阳性转阴性，1例HBsAg在4岁转阴出现抗-HBs。宫内感染率的高低主要和孕妇血中病毒含量有关，表现为HBsAg高滴度、HBeAg阳性、HBV-DNA高水平者宫内感染率高，这与导致胎盘裂隙形成、胎盘屏障破坏的因素如无形损伤、先兆流产等因素均有关。
宫内感染易引起免疫失败是因为特异性免疫耐受。其机制多认为因胎儿期免疫功能发育尚不成熟，此期接触HBV抗原引起免疫耐受所致对HBV抗原的特异性无反应，包括对HBsAg、HBcAg等抗原的无反应。我们最近的研究发现，宫内感染免疫失败儿童的外周血单个核细胞在特异性抗原刺激下表现为以IFN-γ为代表的1型细胞因子反应和以白细胞介素-4为代表的2型细胞因子反应均低下，其中以1型细胞因子反应低下更明显，反映抗原递呈细胞功能的白细胞介素-12反应也低于正常免疫儿童。说明宫内感染免疫耐受的机制是特异性刺激时抗原递呈细胞和1型、2型细胞因子反应均呈低下。1型细胞因子低下不能清除病毒，2型细胞因子反应低下与不能产生抗-HBs有关。
HBeAg阳性母亲的婴儿更易发生免疫失败的原因，可能还与e抗原的特性有关。动物实验发现HBeAg和HBcAg虽具有共同序列，但因空间构象不同可引起不同的免疫反应。
Milich发现，用HBcAg免疫小鼠可诱导Th1为主的免疫反应，而HBeAg免疫小鼠诱导Th2为主的反应，一般认为Th1反应和感染的清除有关，而Th2反应使感染持续。Milich还在转基因鼠研究中发现可溶性HBeAg通过Fas-FasL介导的凋亡耗竭HBeAg和HBcAg特异性的炎症性Th1细胞，从而使免疫反应倾向于Th2方向，促进病毒感染的持续。
我们最近的研究发现HBeAg能由母体通过胎盘传至胎儿，但婴儿体内检测不到其抗体反应。
生产方式和哺乳的影响 因HBV携带母亲的血液、羊水、阴道分泌物及初乳中可有较高HBV-DNA检出率，所以生产方式及哺乳和免疫失败的关系受到家庭和社会的广泛关注。因自然分娩新生儿通过产道时可吞入有传染性的母亲分泌物和血液，并且最近Lin等发现自然分娩时母亲血液渗透到婴儿的量较剖宫产时明显为多，因此提出通过剖宫产减少HBV母婴传播。虽然剖宫产可减少婴儿接触母亲有传染性物质的机会，但是否有助于减少胎儿感染，仍不能确定。虽然大量报道在乳汁中检出HBV-DNA，但有关不同喂养方式和免疫失败关系的资料很少。有作者观察到HBIG和乙肝疫苗联合免疫的HBsAg阳性母亲的婴儿采用母乳喂养时6个月龄和1岁时抗HBs阳性率低于人工喂养儿，但两组婴儿HBsAg携带率无差别，作者认为可能和病例数较少有关。而来源于其他作者的有限资料并未发现不同喂养方式间抗-HBs阳性率有差别。
考虑到剖宫产将直接增加医疗费用、延迟产妇康复、延长病人住院时间，人工喂养又可能带来一系列的其他问题，而目前并无切实证据表明剖宫产和人工喂养能减少免疫阻断失败率，因此采用主、被动联合免疫时，母亲慢性HBV感染不应作为剖宫产和人工喂养的指征，尤其对于HBeAg和HBV-DNA均阴性的携带母亲而言。
