胰岛素对脂肪代谢的作用主要为促进脂肪合成和抑制脂肪分解。胰岛素抵抗是指胰岛素效应器官或部位对内源性或外源性胰岛素生理作用敏感性降低的一种病理生理状态，表现为靶器官，如肝、肌肉和脂肪组织等对胰岛素介导的葡萄糖代谢作用不敏感。胰岛素抵抗（IR）时减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用，使胰岛素抑制脂肪组织分解作用减弱，导致脂肪的脂解作用增强，释放游离脂肪酸（free fatty acid， FFA）增多，致使循环中FFA增加，增多的FFA一方面通过血糖、血脂循环干扰肌肉组织对胰岛素的敏感性，另一方面通过其在肝的β氧化途径刺激糖原异生，诱导肝糖输出，并降低肝对胰岛素的灭活能力，从而加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。同时FFA尚可直接刺激β细胞分泌胰岛素，从而形成高胰岛素血症和IR。而且IR时脂肪酸从内脏组织动员远远多于皮下脂肪， FFA可直接由门静脉排至肝，引起肝细胞内堆积过多的FFA。另一方面，高胰岛素血症能增加糖降解而增加脂肪酸的合成，又可减少APO-100合成，这些代谢改变均可致脂类物质合成增多。致使大量脂肪酸进入肝，使肝内新合成三酰甘油增加；不仅肝内脂肪酸的氧化负荷增加，且 FFA具有肝细胞毒性，在脂肪酸氧化过程中产生大量自由基，线粒体和微粒体内脂肪酸氧化都可以使活性氧簇（ROS）增加，其后果是导致线粒体DNA损伤，引起线粒体肿胀和通透性增加，最后引起肝细胞变性坏死以及炎症浸润甚至肝细胞的凋亡。与此同时， FFA中的不饱和脂肪酸还可通过加强脂质过氧化反应损伤肝细胞。而且FFA可与某些细胞因子（如TNF-α等）相互作用，导致生物膜损伤，从而诱发脂肪性肝炎。肝细胞线粒体出现类结晶包涵体，类似于线粒体DNA突变样改变，是氧化应激反应的结果。Giulio等人认为IR可能是NAFLD一个早期表现或其原发病理改变，而且通常还合并有肥胖和（或）糖尿病所致的IR，在
脂肪肝的发病过程中起很重要的作用。
