（1）游离脂肪酸增多:胰岛素抵抗（IR）时，一方面胰岛素抑制脂肪组织分解的作用减弱，脂肪分解后，释放游离脂肪酸增多，增多的游离脂肪酸又可通过一系列信号转导减少胰岛素的清除，加重IR和高胰岛素血症，形成一个病理情形下的正反馈调节；另一方面内脏组织分解产生的游离脂肪酸可直接经由门静脉运输至肝，引起肝细胞内过多的游离脂肪酸堆积。高胰岛素血症能引起固醇调节元件结合蛋白-1c过量表达而增加脂肪酸的合成，又可减少载脂蛋白B100合成，这些代谢改变均可致脂类物质合成增多，在肝蓄积引起脂肪肝。
（2）细胞因子代谢异常:随着瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等多种脂肪因子的发现，脂肪组织作为重要的内分泌器官被重新认识。目前的研究表明，许多脂肪因子可作用于胰岛素介导的信号转导途径，通过不同的靶点影响肝的糖脂代谢，参与NAFLD形成。近年来动物实验研究提示，脂肪因子可能是引起全身性IR的主要原因，其确切机制尚需进一步研究。
高瘦素血症与瘦素抵抗的作用:瘦素由146个氨基酸组成，是肥胖基因（ob）的编码产物，位于人类染色体7q32，由成熟脂肪细胞（特别是皮下脂肪）产生。瘦素可通过胰岛素受体底物-1、胰岛素受体底物-2、磷脂酰肌醇-3激酶、丝裂原活化蛋白激酶等胰岛素信号传导途径调节脂类代谢。杨建峰等通过检测NAFLD患者血清瘦素水平，并用稳态模型评估法和胰岛素敏感指数评价IR，分析其相关性，结果表明瘦素在IR及脂肪肝形成中起重要作用。目前认为，瘦素的代谢效应与胰岛素相拮抗。研究证实，生理状态下胰岛素与瘦素在体内存在双向调节作用，胰岛素可刺激脂肪组织分泌瘦素，瘦素通过胰岛β细胞超极化状态而抑制胰岛素的分泌，减少脂肪合成，这样就以胰岛素和瘦素为中介，在脂肪组织和胰岛β细胞之间建立了一个双向反馈调节环。而在病理状态下，胰岛β细胞对瘦素的敏感性下降，调节作用障碍，出现高瘦素、高胰岛素水平，即瘦素抵抗和IR。高瘦素水平和瘦素抵抗进一步促进IR，提高胰岛素水平，并降低肝细胞对胰岛素的敏感性，增加肝细胞内脂肪酸含量，最终引起脂肪肝。
TNF-α的作用增强:多种细胞如单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞及脂肪细胞等均可合成、分泌TNF-α。肝是TNF-α重要的靶器官，而TNF-α是众多介导肝细胞损伤的脂源性炎症因子中最重要的炎症介质之一。IR患者表现为脂肪细胞中TNF-α基因超表达和血中TNF-α含量增加，后者既可直接作用于胰岛素的信号转导系统，又可通过刺激脂肪细胞分泌瘦素而引起IR。研究表明TNF-α能激活κB抑制蛋白激酶和核转录因子，进而引起白介素-6生成增加，白介素-6又通过细胞因子信号转导抑制蛋白（suppressor of cytokine signaling， SOCS）从多个方面参与IR的发生，如SOCS-1是胰岛素受体底物-2的特异性抑制药； SOCS-3与胰岛素受体底物-2竞争作用位点；SOCS-1与SOCS-3均能使胰岛素受体底物-2泛素化后被蛋白酶降解等。
脂联素水平降低:脂联素是近年来新发现的一种由脂肪细胞特异性分泌的蛋白质，具有增强胰岛素敏感性、改善IR和对抗TNF-α的作用。IR患者血清脂联素水平较低。实验研究发现，将重组脂联素注入患NAFLD的小鼠体内会使脂肪肝病变逆转，其机制有三个方面:①脂联素能使乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶失活，引起肝内三酰甘油合成减少； ②脂联素激活肉毒碱棕榈酰转移酶-1和过氧化物酶体增生物激活受体-α，从而促进脂肪酸的代谢； ③脂联素抑制TNF-α的作用，进而减轻肝的炎症反应。MendezSanchez等研究发现，脂肪肝患者普遍存在低脂联素血症，且其血清脂联素水平与肝脂肪变性程度密切相关。然而至今尚未见脂联素用于人类NAFLD防治的临床研究资料。
（3）内源性大麻素系统功能增强:内源性大麻素系统主要由内源性大麻素及其受体组成，后者分为CB1和CB2两种受体，激活后可引起摄食增加。研究发现，脂肪肝和IR的动物模型普遍存在内源性大麻素系统功能增强。与正常小鼠相比， CB1受体小鼠的体重和脂肪明显减少，即使在高脂高热量饮食条件下也不会发生脂肪肝或IR。OseiHyiaman等研究发现，大麻素能通过大鼠原代肝细胞的大麻素受体引起固醇调节元件结合蛋白-1c过量表达，肝合成脂肪增加。大麻素系统引起IR与NAFLD确切的分子机制还有待进一步研究。
（4）氧化应激产物增多:IR使血清游离脂肪酸增加，肝对游离脂肪酸摄取的增加使线粒体β氧化速度代偿性增加，进而增加反应性氧产物的产出。反应性氧产物与多不饱和脂肪酸反应形成脂质过氧化，产生活性代谢产物，引起氧化损伤和多种细胞结构、功能的改变，其中包括肝细胞小泡性脂肪变。脂质过氧化产物又可改变线粒体DNA来抑制呼吸链的电子传递，进一步使反应性氧产物和脂质过氧化产物的产生增加，形成一个恶性循环；另一个反应性氧产物产生的场所是微粒体，游离脂肪酸是细胞色素P450 2E1的诱导剂，后者在NAFLD反应性氧产物和脂质过氧化产物的产生过程中具有重要作用。胰岛素是细胞色素P450 2E1的抑制剂，在健康人体内微粒体的ω氧化在脂肪酸氧化代谢中所占比例极小；但在NAFLD患者，由于IR使其体内脂肪酸的ω氧化明显增强，产生大量的二羟基脂肪酸、活性氧与脂质过氧化产物。二羟基脂肪酸进一步被过氧化物酶降解，产生酰基辅酶A。酰基辅酶A可作为肝内脂肪酸氧化系统某些酶的配体，诱导产生相应的氧化酶，使脂肪酸氧化增强；也可以促进肝内解耦联蛋白-2的生成，后者可加强内毒素、TNF-α等细胞因子对肝的损伤作用，产生氧化应激反应，促进NASH的发生。因此， IR患者氧化应激增强是引起NAFLD的重要机制之一。
