胰岛素将增加载脂蛋白apoB100的分解
升高的胰岛素将增加载脂蛋白apoB100的分解，apoB100是极低密度脂蛋白的组分之一，其功效是将三酰甘油移出肝脏，apoB100的缺乏将加重FFA在肝脏内的沉积。瘦素（ieptin）是脂肪细胞分泌的一种激素，是调节能量平衡的重要因子，瘦素的缺乏将导致血中胰岛素水平的提高，同时可导致肝细胞内的脂肪酸的生成增加，这已在瘦素缺乏的小鼠体内得到了证实。在基因敲除瘦素受体的小鼠实验中，即便血清中瘦素水平升高，小鼠仍表现出胰岛素抵抗和脂肪肝形成。因此，胰岛素抵抗和瘦素抵抗是第一次打击的重要原因。第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换时期，但其机制或过程尚不清楚。目前对该过程的理解是这样的：脂肪酸本身即可造成线粒体肿胀，减低酶的活性，从而对肝细胞产生直接毒性作用。脂肪酸进入线粒体中，或在胞质内形成微粒体、过氧化氢酶体，在肝细胞内形成反应氧化类体（ROS）脂肪酸可诱导P450酶－CYP2E1的产生，该酶是微粒体的重要组成部分。
