目前抗病毒药物虽然取得了很大的进展，但仍然存在很多瓶颈，如对免疫耐受期患者无效、持续应答率不满意、大部分患者停药后复发、需长期用药又造成乙肝病毒耐药和变异等。其中最主要的问题有两个方面：即停药容易复发和长期应用容易产生病毒变异而使药物无效（耐药性产生）。
前一个问题主要是因为乙肝病毒复制的原始模板为共价闭合环状DNA（CovalentclosedcirculanDNA，cccDNA），cccDNA结构非常稳定，所以又称cccDNA为超螺旋结构。目前用于抗病毒的各种药物，如干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯等只能在cccDNA以下的复制环节起作用，cccDNA仍留在体内，一旦停药或耐药，病毒即可以重新复制，这是现有的抗病毒药物疗效差，停药后易复发的主要原因。
第二个问题耐药性的产生，一直是核苷类抗病毒药使用中头痛的问题，因为核苷类抗病毒药的作用靶点是针对乙肝病毒DNA聚合酶，通过抑制病毒的DNA聚合酶复制，而达到抗病毒作用。乙肝病毒DNA聚合酶是病毒复制所必不可少的，
由于该酶自身缺乏校正功能，故容易造成病毒基因的突变，尤其是在核苷类抗病毒药物的强大压力下。
因此，新的抗病毒药物必须突破上述瓶颈。研制能作用于cccDNA，能裂解整合基因，能抑制病毒变异的新型抗病毒药物成为临床的迫切需求。
可喜的是新问世的抗病毒药物的确在不断升级，例如拉米夫定的第二代产品阿德福韦酯就比拉米夫定的耐药性要大为改善。新的抗病毒药物恩替卡韦在鸭肝炎病毒和土拨鼠肝病毒（WHV）感染的动物模型中，它具有极强的抗乙型肝炎病毒作用，其抗病毒作用大于拉米夫定1000倍，并可降低肝组织中cccDNA量和病毒抗原量，一改以前的抗乙肝病毒药物只能在cccDNA以下的复制环节起作用的局面，吹起了向最后堡垒进军的号角，尽管这个过程还很长，但已经给人们以希望。因此，我们有理由相信，随着科学的进步，最后攻克乙肝病毒cccDNA的终极武器终究会成功造出。
