原发性胆汁性肝硬化诊断程序一般为：①对于血清碱性磷酸酶升高且无其他解释（B超检查胆道系统正常）者，需检测抗线粒体抗体（AMA）；②如果出现胆汁瘀积的生化改变（碱性磷酸酶、γ-GT升高）且无其他解释，同时AMA≥1:40，则基本可诊断为本病；③如果血清AMA≥1:40，但血清碱性磷酸酶正常，则应每年复查；④对于血清碱性磷酸酶升高且无其他解释（B超检查胆道系统正常）者，若血清AMA阴性，需做抗核抗体、抗平滑肌抗体及免疫球蛋白检查，同时应做肝活检。
对于同时具有原发性胆汁肝硬化（AIX升高2倍以上，AMA阳性，肝脏出现胆管损害）和自身免疫性肝炎（ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或ASM阳性，肝脏出现中度以上碎屑样坏死），两者主要特点各在2个以上者，应诊断为原发性胆汁性肝硬化。
