乙型肝炎和免疫
乙型肝炎病人往往都有不同程度的免疫功能低下，而免疫功能低下往往容易感染乙型肝炎病毒（ＨＢＶ），那么“ＨＢＶ
感染”与“免疫功能低下”，究竟孰是“因”，孰是“果”？生活中“鸡和蛋”的假设，与“乙型肝炎和免疫”关系的问题类似，免疫学改变可以是乙型肝炎的后果，也可以是乙型肝炎的原因。下面从3个方面帮助大家理解乙型肝炎和免疫的问题。
1.免疫耐受病例1：王××，男，10岁，乙肝“大三阳”，母亲为乙肝携带者，ＨＢＶＤＮＡ
为5.1×107ＣＰ／ｍｌ，肝功一直正常，Ｂ超示肝、胆、脾正常。病例2：肖×，男，24岁，乙肝“大三阳”，母亲为乙肝携带者，ＨＢＶＤＮＡ为3.9×106ＣＰ／ｍｌ，近2个月肝功出现异常，肝功示ＴＢＩＬ
19.2μｍｏｌ／Ｌ，ＤＢＩＬ 8.4μｍｏｌ／Ｌ，ＡＬＴ 180Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ136Ｕ／Ｌ。Ｂ超示肝、胆、脾正常。
病例1、病例2是一种很常见的现象，门诊咨询、就诊的病人很多。在这里我们将谈到一个概念——“免疫耐受”。那么，什么是“免疫耐受”呢？我们知道，正常情况下，人的免疫系统只去识别和攻击外来的抗原物质，如细菌、病毒等，也包括一些药物。而对于人体自身的组织细胞不能攻击。这一点对于维持一个人的健康状态至关重要，稍有偏差就会导致疾病。例如免疫缺陷病病人（如艾滋病）不能识别和杀死体内自发产生的肿瘤细胞和外来入侵的细菌、真菌、寄生虫等，就会导致严重的感染和体内多发性恶性肿瘤。再如免疫功能亢进的病人，把自身的组织细胞当成敌人去攻击，自相残杀，就导致了自身免疫病。那么人的免疫系统究竟是如何区分敌我的呢？首先是生物在长期的进化过程中获得的一种功能，也是一个人从出生到长大的发育过程中逐步完善起来的。一般认为，人在刚出生时，免疫系统是很不完善的，识别抗原的能力很差，凡是和他长期接触的均被认为是自己人，而机体的各种脏器和组织细胞正是和免疫系统朝夕相处，共同发育，所以免疫系统就把自身的组织视为一家人而不去攻击，这就是免疫耐受现象。这种对自身组织的免疫耐受现象是非常重要和有益的。在我国，大部分乙型肝炎是母婴垂直传播或婴幼儿时期传播的，这就意味着这批病人在出生前、刚出生时或在四、五岁以前就已经感染了乙肝病毒，而这时候免疫系统还不能准确识别乙肝病毒是一个外来的入侵者，在以后的发育过程中，免疫系统和乙肝病毒长期共处，最后就把乙肝病毒当成了自身的组织成分而不加以排斥，这就形成了对乙肝病毒的免疫耐受，并可持续数年、数十年之久。很多自出生时就感染乙肝病毒的人，一直表现为免疫耐受状态，直到20岁、30岁以后，免疫系统逐渐完善起来，免疫耐受才逐渐被打破，认识到病毒并非自身物质，并开始攻击病毒，同时导致肝细胞的损害。
我们的肝脏是一个富含免疫细胞的脏器。肝脏里有一种数量不少的细胞，叫做枯否细胞，它既是肝脏的卫士，也是全身的保护神，因为入血的外来分子，尤其是颗粒性的抗原物质，如有机会经过肝脏，那么就会被这种细胞吞噬、消化，或者经过初步处理后交给其他免疫细胞进一步清除。和一般巨噬细胞不同，枯否细胞不具有增加抗原免疫原性的能力，相反有消除或减弱抗原性的作用。枯否细胞能吞噬来自血液循环的抗原抗体复合物和其他有害物质，以消除这些物质对机体的损害。枯否细胞是肝窦中的吞噬细胞，能对循环免疫复合物进行有效的处理，肝的血窦是清除血清循环免疫复合物的最大场所。另外，肝脏里的淋巴细胞也有很高含量，尤其是在有炎症反应时，血液或其他淋巴组织里的淋巴细胞很快“赶”到肝脏，解决炎症的问题。肝还能合成多种补体成分，肝功衰竭时，补体含量明显下降，所以肝脏对机体免疫功能的调节起着重要的作用。
肝脏富含免疫细胞由于受病毒因素（入侵ＨＢＶ量的多少、是否为免疫逃避株等）、宿主因素（受染时的年龄、易感或拮抗基因多态性、对ＨＢＶ免疫力等）、环境因素（酗酒、合并ＨＣＶ或ＨＩＶ感染等）影响，ＨＢＶ感染后可出现不同的结局或临床类型。ＨＢＶ在成年人感染后，由于机体免疫功能正常，能够正常识别病毒，攻击病毒，多数表现为急性感染过程，ＨＢＶ大多被清除；而母亲垂直传染或幼年期感染者，由于机体免疫系统尚未完全发育成熟，不能正确识别ＨＢＶ，将其作为自身抗原加以识别，表现为“免疫耐受”状态，常表现为慢性感染。围生（产）期和婴幼儿时期感染ＨＢＶ者中，分别有90％和25％～30％将发展成慢性感染，而青少年和成人期感染ＨＢＶ者中，仅5％～10％发展成慢性，表明免疫成熟程度是决定ＨＢＶ持续感染的重要因素，免疫耐受与机体免疫系统发育成熟程度有关。换言之，人体感染ＨＢＶ的转归主要依赖于机体的免疫状态：当免疫反应能够有效地清除受病毒感染的细胞时，感染便得以控制，反之，当免疫反应不能有效地清除受病毒感染的细胞时，病毒将持续存在。此外，成人感染ＨＢＶ，由于ＨＢＶ基因组突变，基因表达不完全调低或ＨＢＶ感染肝外免疫豁免区等，也可导致ＨＢＶ逃避宿主免疫系统清除。乙型肝炎的发病是ＨＢＶ与机体之间相互作用的结果。
人感染ＨＢＶ后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性ＨＢＶ感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生（产）期和婴幼儿时期感染ＨＢＶ者，其ＨＢＶ感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动性或低
（非）复制期。免 疫耐受期的特点是ＨＢＶ复制活跃，血清ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ阳性，ＨＢＶ
ＤＮＡ滴度较高（＞107ＣＰ／ｍｌ），血清丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期则表现为血清ＨＢＶＤＮＡ滴度＞105ＣＰ／ｍｌ，但一般低于免疫耐受期，ＡＬＴ或天冬氨酸氨基转移酶（ＡＳＴ）持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低（非）复制期表现为ＨＢｅＡｇ阴性／抗ＨＢｅ阳性，ＨＢＶＤＮＡ检测不到（ＰＣＲ法）或低于检测下限，ＡＬＴ或ＡＳＴ水平正常，肝组织学无明显炎症。而青少年和成人期感染ＨＢＶ者，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期为非活动或低（非）复制期，肝脏疾病缓解。
认识了ＨＢＶ感染的3个期，我们再来分析一下病例1和病例2。病例1和病例2的病人由于母亲均为乙肝携带者，考虑为“母婴传播”。病例1，很明显，处于免疫耐受期，病人ＨＢＶＤＮＡ载量很高，血清ＨＢｓＡｇ和
ＨＢｅＡｇ阳性，但是肝功和Ｂ超均正常。病例2，与病例1相比，尽管同样有ＨＢＶＤＮＡ的高载量，血清ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ阳性，但区别就在于出现了肝功的异常，也就是说，病人既往处于免疫耐受期，随着年龄的增长，免疫系统的完善，免疫耐受逐渐被打破，认识到ＨＢＶ并非自身物质，于是开始攻击
ＨＢＶ，导致肝细胞的损害，表现为肝功能的异常。一般情况下，病人通过自发的免疫清除病毒，尤其是第1次出现肝功异常的病人，是可以进入非活动或低（非）复制期的。
因此，对于首次发病的乙肝病人，一般不急于抗病毒治疗，可以观察病情变化，研究显示15％的病人会出现自发的ＨＢｅＡｇ转换。进入非活动或低（非）复制期的部分病人，以后可再出现肝功异常，出现ＨＢｅＡｇ阳转；或发生前Ｃ或Ｃ区启动子变异，ＨＢＶ再度活动，但ＨＢｅＡｇ阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
根据《慢性乙型肝炎防治指南》，免疫耐受期病人的治疗，如果肝功正常，暂不考虑抗病毒治疗。但是，也有研究发现，尽管病人肝功正常，其病理组织学仍在进展变化，一些病人也进展至肝硬化或肝癌。因而，对于免疫耐受期的病人，除了定期复查肝功，ＨＢＶＤＮＡ外，也要定期复查Ｂ超，行肝穿刺活检，了解肝脏的基本情况，以决定是否需行抗病毒治疗。
2.治疗有关的免疫病例3：谭×，男，29岁，乙肝“大三阳”，ＨＢｅＡｇ定量为1600Ｓ／ＣＯ，ＨＢＶ ＤＮＡ 定 量 8.2×106ＣＰ／ｍｌ，肝 功 示
ＴＢＩＬ15.2μｍｏｌ／Ｌ，ＤＢＩＬ6.9μｍｏｌ／Ｌ，ＡＬＴ200Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ210Ｕ／Ｌ，Ｘ线胸片正常，心电图正常，甲状腺功能正常。给予安福隆500ｗＵ／ｄ，2天1次。1年后，病人
ＨＢｅＡｇ正常，ＨＢＶＤＮＡ
定量1.9×105ＣＰ／ｍｌ，肝功示ＴＢＩＬ15.8μｍｏｌ／Ｌ，ＤＢＩＬ6.2μｍｏｌ／Ｌ，ＡＬＴ78Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ76Ｕ／Ｌ。改用拉米夫定治疗，100ｍｇ，1天1次，2周后，复查肝功，ＴＢＩＬ17.5μｍｏｌ／Ｌ，ＤＢＩＬ7.8μｍｏｌ／Ｌ，ＡＬＴ100Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ98Ｕ／Ｌ。继续用拉米夫定治疗，半年后，复查结果
ＨＢＶＤＮＡ定量＜102ＣＰ／ｍｌ，肝功转氨酶正常。
这是一个典型乙肝病人接受抗病毒治疗后，ＨＢＶＤＮＡ得到控制，成功抗病毒治疗的病人。关于如何抗病毒书中有相关的专题阐述。那么，在这里，想帮助大家理解两个常见的，而且也是病人有疑问的问题：
一是为什么干扰素治疗后，尤其是 ＨＢｅＡｇ正常转阴后，转氨酶仍高？
干扰素本身是一种免疫调节细胞因子，通过调节免疫，增强机体的抗病毒作用。而转氨酶高，往往是免疫活动的一种表现，免疫激活除了可以针对 ＨＢｅＡｇ，还可以针对
ＨＢｃＡｇ。因而，干扰素抗病毒治疗 ＨＢｅＡｇ正常转阴的病人，如果转氨酶仍高，可能与
ＨＢｃＡｇ作为免疫攻击位点有关。并且，临床治疗中还发现，干扰素治疗后，一些病人可出现干扰素的副作用，如流感样症候群（发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等），一过性骨髓抑制等，这类病人往往可以有一定的临床应答，考虑与干扰素激活免疫有关，但现在没有临床研究调查证据。
二是为什么用拉米夫定治疗后会出现转氨酶升高，而继续治疗后又能达到抗病毒效果？
拉米夫定是一种核苷类似物，能有效抑制病毒复制，临床发现，一部分病人治疗后，早期会出现转氨酶升高的现象。拉米夫定是反转录酶的高效抑制剂，是否能直接激活免疫系统目前还不清楚，但是已有研究显示拉米夫定可以通过快速降低
ＨＢＶＤＮＡ量恢复慢性乙肝病人的细胞免疫功能。因而，临床上治疗后转氨酶升高的现象，我们也可以视为一种“好现象”，当然，凡事“过犹不及”，如果转氨酶升高程度很快、很高，就需要引起重视。
由于乙肝的发病机制与免疫状态密切相关，使得免疫治疗成为治疗病毒性肝炎的重要手段。用免疫治疗的方法，加强和调节人体的免疫功能，清除侵入人体的病毒及其毒素，这种治疗方法称为“免疫治疗”。在《慢性乙型肝炎防治指南》中也明确指出“免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一”。免疫疗法包括免疫增强药，主要用于慢性乙肝细胞免疫功能低下的病人。免疫增强药可以增强机体的免疫功能，与抗病毒药物联用，可以提高机体对抗病毒药物的治疗反应。免疫抑制药则用于超敏状态的机体，可以终止由于过强的免疫病理反应而造成的肝细胞损伤。乙肝的免疫机制相当复杂，许多环节尚未完全明了，准确地掌握病人免疫功能失调的环节，有针对性地、合理地应用免疫调节药，才能达到最为理想的治疗效果。
（1）干扰素：干扰素作为一种免疫调节药在临床上使用广泛，它主要有α、β、γ3种。常用的α干扰素具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。干扰素的免疫调节作用很强，能增强免疫杀伤细胞如Ｔｃ细胞、ＮＫ细胞等对病毒感染细胞的免疫杀伤活性，还能增强巨噬细胞的吞噬功能和细胞毒活性。干扰素治疗剂量为300万～500万Ｕ，每周3次，疗程6～12个月。持久疗效（停药6个月后血清ＨＢｅＡｇ及ＨＢＶＤＮＡ阴转和ＡＬＴ复常）为30％～40％。常见的不良反应为流感样症状（如发热、寒战、头痛、乏力、关节及肌肉酸痛等），一过性骨髓抑制（外周血白细胞和血小板减少），精神异常（抑郁、妄想症和重度焦虑等），可诱导自身抗体和自身免疫性疾病的产生。
（2）胸腺素：胸腺素制剂是胸腺的多肽物质，它具有使Ｔ淋巴细胞分化、增殖、提高细胞免疫功能的作用；还可激活
ＮＫ细胞活性及促进与免疫相关的细胞因子如白细胞介素2、α和γ干扰素等的产生，常用的胸腺素制剂主要是胸腺素α1，胸腺素α1是人工合成的，含有28个氨基酸的多肽，纯度＞99.8％，治疗过程中无不良反应，对治疗慢性乙型肝炎有一定疗效，多与抗病毒药联合应用。
（3）左旋咪唑：左旋咪唑是一种有效的免疫调节药。除用于治疗肿瘤外，还可用于治疗细菌和病毒感染。近年来，药理和药代动力学研究表明，左旋咪唑涂布剂外涂于皮肤表面72小时后，药物吸收率在90％以上，具有提高细胞免疫和体液免疫功能，剂量为5ｍｌ。可以外涂躯干及四肢皮肤表面，保持24小时不洗去，每周2～3次，疗程为6个月，与抗病毒药如干扰素等合用，能提高疗效，无明显不良反应，价格亦较低廉，值得临床试用。
（4）双嘧达莫合用卡介苗：卡介苗是有效的免疫增强药，可提高巨噬细胞和细胞免疫功能。双嘧达莫（潘生丁）可以在人体透生干扰互助，发挥抗病毒及免疫调节作用。应用双嘧达莫合用卡介苗治疗慢性乙型肝炎，取得了良好的效果。剂量及用法：
双嘧达莫25ｍｇ口服，每日3次，同时于前臂三角肌皮内注射卡介苗0.1ｍｌ，每月1次，注射前须作“ＯＴ”试验（用1∶2000结核菌素5Ｕ，如皮试结果为阴性或硬结19ｍｍ者，可以注射卡介苗），切忌把卡介苗注射在皮下或肌肉，以免发生寒性脓疡，伤口将长期流脓，较难愈合。疗程为6个月。不良反应主要为注射卡介苗部位皮肤发生坏死、流液，甚至局部继发感染。如注射过深可发生寒性脓疡。口服双嘧达莫可引起头晕、面部潮红及灼热感，但本疗法价格低廉，对慢性乙型肝炎有一定疗效，为其优点。
（5）猪苓多糖合用乙肝疫苗：猪苓多糖是从中药猪苓中提取的多糖，是一种有效的免疫增强药，可提高细胞免疫和增强巨噬细胞功能。猪苓多糖合用乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎取得了较好的疗效。剂量及用法为：猪苓多糖40ｍｇ，肌内注射，每日1次，连续注射20天，停药10天，1个月为1次，重复3次，3个月为1个疗程；乙肝疫苗30μｇ（基因工程疫苗为15μｇ），皮下注射，每2周1次，3个月为1个疗程。一般无明显不良反应。少数病人于注射局部有轻微疼痛。因不同制剂所含有效成分不同，因而影响疗效的稳定性，部分医生不主张使用。
目前认为，免疫治疗尚不够完善，主要是由于人体免疫机制十分复杂，调节机制尚未阐明，不少免疫调节剂对慢性乙型肝炎的疗效有待于进一步验证及提高。由于乙肝的慢性化与个体特异性免疫功能减弱有关。有学者提出用过继免疫治疗乙肝，借助正常个体的免疫功能来协助或纠正有免疫功能障碍的病人，在慢性乙肝治疗上有较好的应用前景。过继免疫疫苗是将体外激活的免疫活性细胞或细胞因子进行免疫转移，输给肿瘤或感染病毒的宿主，使它们在体内产生协同作用，由免疫活性细胞杀伤、溶解肿瘤或病毒感染的细胞，直接或间接地介导机体的抗肿瘤或抗病毒效应。
近年来，树突状细胞（ＤＣ）抗肿瘤和抗病毒免疫方面的研究已经取得突破性进展。ＤＣ是人体内最有效、功能最强的抗原呈递细胞（ＡＰＣ），也是唯一能诱发初始免疫反应的ＡＰＣ，其功能状态直接影响机体细胞和体液免疫应答，在抗病毒免疫中起核心作用。ＤＣ功能缺陷或数量减少与乙肝慢性化或慢性携带状态有直接相关性，因此，通过上调病人自身ＤＣ功能治疗慢性乙肝的新途径成为近年来研究的热点。ＤＣ在正常的情况下能对来自外界的各种信息进行有效的整合，并产生恰当的Ｔ细胞应答，这种整合作用的任何环节出现缺陷都可能影响机体的免疫功能，导致ＨＢＶ感染。有研究显示，与正常人比，慢性乙型肝炎病人ＤＣ的生成数量减少，也有学者通过不同的研究方法发现，慢性乙型肝炎病人ＤＣ的生成数量无变化，但是其功能降低，这些都将影响到机体的抗病毒免疫。因而，利用激活ＤＣ诱导出ＨＢｓＡｇ特异的杀伤效应以及抗ＨＢｓＡｇ抗体的生成，是抗肝炎病毒主动免疫治疗极有前景的方法，如治疗慢性乙肝的ＤＣ疫苗，其原理就是利用ＤＣ突出的抗原呈递能力，通过体外用ＨＢＶ特异性抗原冲击致敏ＤＣ，再回输体内，诱导免疫应答，杀伤被
ＨＢＶ感染的细胞。国内有学者用ＤＣ疫苗给病人皮下注射，观察一系列临床指标，发现它能有效抑制ＨＢＶ的复制，降低血清病毒载量，清除ＨＢｅＡｇ、抗ＨＢｅ的血清学转化，他们还发现ＤＣ许多表面分子的表达与同期的外周血ＨＢＶ载量呈显著负相关，ＤＣ疫苗与抗病毒药物联合治疗可以降低慢性乙肝病人的病毒载量，可能更有利于发挥ＤＣ疫苗的治疗效应。
因此，ＤＣ疫苗可能成为治疗慢性乙型肝炎的一种有效手段，并且相信随着研究的深入发展，充分发挥自体ＤＣ的功能，必将为慢性乙肝的治疗带来更好的前景。
3.免疫预防病例4：杨××，男，24岁，反复多次注射乙肝疫苗均不能产生 ＨＢｓＡｂ。
接种乙肝疫苗是预防ＨＢＶ感染的最有效方法，我国也于1991年将乙肝疫苗接种纳入计划免疫。接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群（如医务人员，经常接触血液的人员，免疫功能低下者等）。乙肝疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。已正式批准使用的乙型肝炎疫苗包括早期的血源性疫苗和目前普遍使用的重组疫苗，按标准方案实施一个免疫程序后确有一定比例的接种者乙肝表面抗体（抗ＨＢｓ）滴度不能达到保护水平即10Ｕ／Ｌ，在健康人群中该比例波动在2％～15％（如病例4），这部分人叫做无（弱）应答者。他们与应答良好者相比，当受到ＨＢＶ感染后，可能更容易发病或成为乙肝表面抗原（ＨＢｓＡｇ）携带者。
疫苗接种可以在多个方面影响接种者抗体应答水平，包括疫苗种类、接种针次、间隔时间、接种剂量、接种部位、接种途径等。由于血源性疫苗在安全方面的不确定性及其产量受到ＨＢｓＡｇ阳性血浆来源限制，目前主要使用的是重组疫苗。国产重组疫苗在安全性、免疫原性和保护效果方面并不亚于国外知名品牌。为提高全程接种完成率或降低疫苗接种费用，有学者建议在健康人群中可采用2针接种或减量接种。虽然多数研究未发现两种接种方法分别与常规3针接种或常规剂量接种在抗体应答率上有明显差异，但因抗体应答峰值明显偏低，其长期保护效果受到怀疑。相反，为提高免疫功能损伤或缺陷者抗体应答水平，建议增加接种针次和剂量，多数人能获得较满意的效果。针对ＨＢｓＡｇ阳性母亲所生新生儿、即将进入ＨＢＶ感染高流行地区的旅行者和怀疑发生ＨＢＶ暴露者，有学者推荐采用0、1、2个月或0、2、4个月或0、7、21天应急接种方案，通过缩短疫苗注射间隔时间以加速抗体应答。应急接种一般可实现与常规接种相同的抗体应答率，但抗体应答峰值偏低。臀部肌内注射应答率不高、抗体应答峰值低已基本被否定。在相同接种针次条件下，小剂量皮内接种抗体应答率一般可达到常规剂量肌内接种水平，但抗体应答峰值常常偏低。
个体一般因素影响乙肝疫苗应答。研究发现，老年人对乙肝疫苗免疫应答能力减退，无应答率明显高于新生儿、婴幼儿和青少年，新生儿乙肝疫苗免疫效果不如婴幼儿和青少年，怀疑与新生儿免疫系统尚未完全发育成熟有关。成年人中，男性比女性容易发生乙肝疫苗无应答。一些研究发现吸烟、肥胖者乙肝疫苗无应答率高。此外，大量研究证实：人类获得性免疫缺陷病毒（ＡＩＤＳ）感染者、丙型肝炎病人、各种原因造成的肾功能损伤者、常见慢性病病人、使用免疫抑制药及接受放化疗的病人对乙肝疫苗免疫应答能力差，无应答率高。很多研究还发现吸毒者易发生乙肝疫苗无应答。另外，早产儿或低出生体重新生儿由于免疫系统尚未发育成熟，乙肝疫苗免疫效果往往不理想。
在健康人群中，即使控制了疫苗接种外部因素以及年龄、性别等一般因素的干扰，不同个体接种乙肝疫苗后抗体应答水平仍然存在很大差异。一些调控乙肝疫苗免疫应答的基因已被发现。ＨＢｓＡｇ诱导机体产生抗ＨＢｓ需要多种免疫细胞与分子的共同参与，而遗传因素控制着免疫应答的物质基础。在这个复杂过程中，任一环节出现问题，哪怕是一种参与免疫应答或调节的免疫分子表达不足都可能导致机体乙肝免疫应答水平低下或无应答。此外，我们还要注意到免疫耐受也可能导致乙肝免疫应答，比如，产前宫内感染ＨＢＶ导致免疫耐受是新生儿乙肝免疫无应答的一个重要原因。新生儿在产前宫内获得的潜在ＨＢＶ感染，因ＨＢＶ复制基本处于静止状态，血清中有关感染指标水平低，用常规检测方法不能检出，但是，产后却明显抑制了新生儿对乙肝疫苗的应答。
根据以上各方面研究结果，可以确定：乙肝接种无应答是个体内、外部多种因素共同作用的结果，内部因素决定了个体对疫苗免疫应答能力低下（遗传因素通过决定特异的免疫应答机制扮演着十分重要的角色），而外部因素即疫苗接种又未打破这一状态。
因此，要控制我国乙肝高流行状态，最有效的办法就是对乙肝易感人群接种乙肝疫苗，而针对乙肝病人，肝功正常，并不代表乙肝好了。真正控制乙肝，除了要正确的抗病毒治疗外，还需“凝聚”自身免疫力。“乙型肝炎和免疫”的战役很漫长，我们要有作战的决心和信念。
“道路是曲折的，前途是光明的……”
