《中国慢性乙型肝炎防治指南》提出乙肝治疗的总体目标是：“最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间”。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。
核苷（酸）类药物的问世为乙型肝炎的抗病毒治疗提供了新的手段，给临床医师和乙肝患者带来了新的希望。但随着用药时间的延长，核苷（酸）类药物的耐药性问题越来越受到医师和患者的关注。近日媒体报道，中国目前有超过10万乙肝患者发生耐药，乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。在乙肝治疗中，耐药情况一旦发生，原本有效的抗病毒药物的抑制病毒复制能力就会大大降低，同时，耐药会导致病情反复、疾病进展等不良后果，而药物之间的交叉耐药也会给后续治疗的选择带来极大的困难。所以核苷（酸）类抗病毒药物一定要安全合理地去应用。
（1）核苷（酸）类药物是怎样抗病毒的：核苷（酸）类抗病毒药物根据分子结构分为3类：L-核苷类，以拉米夫定和替比夫定为代表，此外还有处于临床试验阶段的恩曲他滨、克拉夫定等；无环磷酸盐类，如阿德福韦酯、替诺福韦（未上市）；环戊烷/戊烯类，如恩替卡韦。它们都作用于HBV的反转录过程，即由前基因组RNA反转录成HBV DNA的过程，但具体的作用机制略有不同。药物结构相似所发生的耐药相似，药物的结构不同，其耐药形成的分子机制也不同。
1）拉米夫定：经细胞内3次磷酸化，生成拉米夫定三磷酸盐，和dCTP（脱氧三磷酸胞苷）竞争，掺入新合成的病毒DNA链中，并阻止其后的核苷酸加入，从而终止整条链的合成过程。
2）阿德福韦酯：在体内很快生成阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下只需经过一次磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐，与dATP（脱氧三磷腺苷）类似，它能够竞争性抑制dATP加入病毒的引物中，从而抑制反转录酶的启动。另外，它也能阻止病毒负链的延长过程以及正链的合成。
3）恩替卡韦：鸟嘌呤核苷类似物，它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，与HBV多聚酶的天然底物dGTP（三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷）竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒聚合酶（反转录酶）的所有3种活性：HBV反转录酶的启动、前基因mRNA组反转录负链的形成以及HBV DNA正链的合成。
4）替比夫定：是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，在细胞内磷酸化后能与HBV DNA聚合酶的天然底物相竞争，抑制酶活性，还可掺入病毒DNA使其合成终止，同时还对HBV第一条链和第二条链的合成有明显的抑制作用。
（2）使用核苷（酸）类药能得到什么效果
1）能快速控制病情发展：绝大多数慢性乙型肝炎患者在使用合适的核苷（酸）类药物后，只要几个月血清病毒量即可下降，随之转氨酶水平恢复。失代偿期肝硬化者病情控制较慢，一般需要6个月以上。一般来说，核苷（酸）类药物能较快地降低血清HBV DNA水平，但不同药物有较大差异，也因患者治疗前的病毒水平而异。然而，核苷（酸）类药不直接抑制病毒抗原的合成，1年治疗后只有20%左右的患者出现“大三阳”转换。用核苷（酸）类药物治疗的患者，往往肝功能恢复正常了，血清HBV DNA检不到了，但还是“大三阳”。有人觉得，病情控制了，“大三阳”似乎只是一顶空帽子，实际上如果不转换为“小三阳”，病情就很不稳定，停药易复发。
2）能平稳控制病情发展：因这类药物是直接抑制病毒复制，对免疫系统影响小，对有免疫异常的患者同样可用。除极少数因各种原因不适合，大多数患者都能稳稳当当地控制病情发展：肝内炎症逐渐减轻，阻断肝纤维化进展，甚至已有一些结节的早期肝硬化也能逆转。
（3）核苷（酸）类药物都有什么特点：核苷（酸）类药是口服的抗乙肝病毒药，现在上市的有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定，将要上市的还有替诺福韦等。这一类新的药物还在不断研发，还会有更好的药物问世。
这一类药物有共同的特点。优点是应用方便，每天服一片药就行了；安全性强，很少出现不良反应，几乎没有禁忌证；最重要的是抑制病毒复制的能力很强，能较快改善病情。共同的缺点是需要长期用药，停药可能有反弹的风险；但长期用药又会发生病毒变异，导致耐药，需在医师的指导和密切监测下应用。
1）拉米夫定的特点：拉米夫定，商品名贺普丁，是第一个用来治疗乙肝的口服核苷（酸）类抗病毒药，已经在国内上市多年，救治了无数患者，取得了丰富的经验。
在上述几种口服抗病毒药中，拉米夫定抑制病毒复制的活性居于中等水平，治疗一年可使70%左右的患者HBV DNA转阴，ALT恢复正常。对于治疗前ALT升高的患者服用3～4年有1/3左右的机会使“大三阳”转换成“小三阳”。
拉米夫定是较安全的核苷类药，价格也较适当，过去、现在和在近期内都是应用最广泛的抗病毒药物。
但拉米夫定也是最容易发生耐药变异的，每年以近20%的比率递增，治疗4年后达到70%以上。大量的使用，尤其是不当应用，使我国出现了众多耐药变异的乙肝病毒感染者，因而对后续治疗造成困难。但恰当使用，可减少耐药。
2）阿德福韦酯的特点：阿德福韦酯，商品名有：贺维力、代丁、名正等。常规剂量抑制病毒复制的作用较弱，1年平均降低3～4次方，故控制病情相对较缓慢，对病毒量高的效果较差，1年只有约半数的患者血清转氨酶正常。
阿德福韦酯发生耐药变异比拉米夫定低。只要血清病毒长期维持在很低的复制水平，就有可能较长时间稳定控制病情。阿德福韦酯与拉米夫定没有交叉耐药性，主要作为拉米夫定耐药的“补救药”和“搭档药”，对拉米夫定耐药的患者与初治的患者同样有效。
阿德福韦酯有潜在的肾毒性，要先查肾功能才能用药，用药期间要注意复查；已有肾病的更要慎重选择；老年患者和肝移植患者可能有潜在的肾损害，用药中要勤做检查。
3）恩替卡韦的特点：恩替卡韦，商品名博路定，在已经上市的几种药物中，抑制病毒复制的能力最强，对绝大多数病毒水平很高的患者也能在1年左右降至不能检出。早期作用更明显，头2周就能降低2次方，对救治重症患者特别有利。在肝移植患者可用于抑制病毒复现，可长期应用预防再感染导致的移植肝排斥。
恩替卡韦在没有用过核苷（酸）类药的初治患者，耐药变异的发生率很低，对已经存在拉米夫定耐药的患者疗效会明显降低。缺点是价格较为昂贵，尤其对拉米夫定耐药者需加倍服用。
4）替比夫定的特点：替比夫定，商品名素比伏，抑制病毒复制能力较强，服用一年时间，HBV DNA定量水平可下降5～6次方，60%～88%的患者不能检出病毒，e系统转换率相对较高。初治患者耐药变异较少，但对拉米夫定耐药患者可有部分耐药。
（4）现有的几种核苷（酸）类药的粗略比较：每种药物都有各自的特点，为便于选择时参考，参照国内外已发表的临床试验结果，按不同特性做出相应的“排行榜”。
1）抗病毒作用：恩替卡韦最强，1年平均能降低7次方的血清HBV DNA；替比夫定和拉米夫定次之，能降低5～6次方以上的血清病毒水平；阿德福韦酯相对较弱，1年一般降低3～4次方。需要说明的是，这只是根据部分资料简单比较，患者实际对药物的反应情况，往往受很多因素影响，具体选择何种药物，应由专业医师根据具体个体情况，制订治疗方案。
2）不良反应：这4种药物的不良反应都很少，临床应用较安全。拉米夫定已经用了10年，很少有严重不良反应报道。替比夫定上市时间较短，目前看也有较好的安全性，少数患者可出现肌酸肌酶升高，要注意监测，如出现明显升高（超过5倍），要避免剧烈运动；如同时出现肌肉疼痛难以缓解，必要时停用。阿德福韦酯不宜在肾功能下降的患者中应用，在失代偿的肝硬化患者，应用阿德福韦也应更加关注肾功能变化。恩替卡韦在啮齿动物试验中，给以3～40倍的人用剂量，可能会使动物发生肺腺瘤、脑胶质瘤和肝癌。目前来看，动物试验结果能否预测对人体的致癌作用，尚不能确定，但从近几年的临床应用看，尚未发现相关病例报道。
3）耐药变异：拉米夫定耐药变异的发生率最高，1年时14%～32%，4年可达60%～70%。替比夫定变异率较低，治疗52周时，HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者中的耐药率分别为3%和2%，104周时，则分别为17.8%和7.3%。阿德福韦酯第1年几乎不发生耐药，4年累计达15%；在“小三阳”的患者中较高，5年中逐年发生率为0%、3%、11%、18%和29%。恩替卡韦耐药率最低，初治患者2年小于1%的耐药率，但在拉米夫定耐药的患者中，恩替卡韦使用1年的耐药率就可达7%，2年更高达16%。
4）价格：药品的价格是患者选择药物时的一个很主要的因素，目前这几种口服抗病毒药物都是每天服用1片，但价格差异却很大。拉米夫定每片大约是15元；阿德福韦酯则生产厂家较多，价格相差较大，从最便宜的每片11元到最贵的每片20元左右；恩替卡韦每片39元左右；替比夫定每片24元左右。
（5）怎样选择合适的核苷（酸）类药物：总体来说，核苷（酸）类抗病毒药物的选择是需要十分慎重的，注重个体化治疗，千万不能照猫画虎、千篇一律，应该在专业医师的指导下安全合理地应用。大致来说，有以下几个原则：
1）选择强效、速效的抗病毒药物，使病毒短期内得到快速抑制。
2）选择可提高HBeAg和HBsAg血清转换率的抗病毒药，达到持久的病毒学应答。
3）选择有早期病毒应答的抗病毒药物，获得持久的病毒应答，降低耐药率。
4）选择耐药屏障较高，耐药率低的药物。
具体到某一个体来说，应该根据病情和具体情况选择合适的药物。
如果病情很重、很急，当然以先用抗病毒作用强的药为好，争取尽早控制病情；病毒水平很高的患者也以先用抗病毒作用强的药为好，尽早抑制病毒复制，发生耐药变异的几率也会很低。问题是抗病毒作用强的药价格较高，长期用药负担太重，只能量力而为。如病毒水平较低也可选择价格相对低廉的，如；阿德福韦酯。对于一些病情危重，经济条件又差的患者，拉米夫定因其抑制病毒相对较快，不良反应小，价格又较低，也是可考虑的药物。
像一些在校大学生，由于没有条件注射干扰素，所以选择了核苷（酸）类药物抗病毒。这类患者由于面临着毕业后找工作的现实，有些单位要求肝功能正常，甚至要求病毒定量阴性或者“小三阳”。这样就可以考虑选择降病毒相对较快，而e抗原转换率相对较高，价格又不是十分昂贵的替比夫定来抗病毒。
因此，并不是对所有患者都是最贵的就是最好的，而是最适合自己的才是最好的。当然我们还是建议，对于需不需要抗病毒，选择什么样的药物抗病毒这样的大问题，您最好还是把自己的详细情况与医师充分交流，共同确定治疗方案。
（6）核苷（酸）类药和干扰素能互换使用吗
1）干扰素治疗失败后还能改用核苷（酸）类药吗：回答是肯定的。但要区分两种不同的情况。其一是干扰素治疗无效，HBV DNA未阴转或未下降，且肝功能持续波动，这种情况应马上改用核苷（酸）类药物治疗。另一种情况是虽然HBV DNA无任何改善，但肝功能正常，可以停用干扰素治疗，并密切观察肝功能的变化。若肝功能一直正常，则可以暂时不用抗病毒药物。同时临床应用也观察到，尚有少数此类患者在停用干扰素治疗后的1～2年内，HBV DNA可以阴转，这可能是所谓的干扰素的“后续效应”。假如停用干扰素一段时间后，又出现肝功能波动且达到治疗的适应证时，可改用核苷（酸）类药物治疗。
2）核苷（酸）类药能改干扰素吗：慢性乙型肝炎不是一种能短期治愈的疾病，核苷（酸）类药只是抑制了病毒复制过程的一个环节，并没有完全清除病毒，停药后乙肝病毒往往会再次活跃复制。所以在相当长的一段时期内，是需要继续维持治疗的。
有部分人在开始使用核苷（酸）类药物时对其认识不足，使用过程中又想换用干扰素治疗，这种想法可以理解，但实际行动起来却相当困难，要根据具体情况来定。
a.原发无应答：使用核苷（酸）类药物3个月到半年时间，病毒下降不明显，考虑该核苷（酸）类药物疗效差。这种情况一般可改用另一种抗病毒效果较好的核苷（酸）类药物。当然，如果患者不希望再用核苷（酸）类药物，可以试用干扰素。
b.耐药后的补救治疗：就是说开始使用核苷（酸）类药物有效果，但之后由于病毒变异，病毒载量再次升高或者肝功能异常等。对于这种情况，可以按照治疗路线图（本章第十节有详细讲述）概念加用其他核苷（酸）类药物，但是如果患者坚决拒绝使用核苷（酸）类药物，可以在医师指导下使用干扰素。
c.其他情况：对于那些已经取得较好抗病毒效果，但尚未达到治疗终点者，不建议更换为干扰素，应当继续服用核苷类药物。若患者执意停用核苷（酸）类药物，或因其他各种原因已停药，应密切观察患者肝功能及乙肝病毒的复制情况。若肝功能持续稳定在正常范围，可以暂不考虑抗病毒，若肝功能出现异常，转氨酶升高到正常值两倍以上的，可以使用干扰素抗病毒，但同时一定要注意肝脏炎症反应的程度，特别是胆红素的情况。
所以综合来看，可使用核苷（酸）类药物后再换用干扰素抗病毒，但是要注意掌握好时机。
（7）为什么不能随便停药：要弄清楚这个问题还得从乙肝病毒（HBV）的复制周期说起，慢性HBV感染后在肝细胞核内出现了cccDNA（共价闭合环状DNA），这是HBV的“老祖宗”，是病毒复制的模板。cccDNA的寿命很长，核苷（酸）类药物治疗对它没有作用。达到初步目标中的“病毒检不出”，意思是就目前检测的灵敏性来说，血液中的病毒数减少到了能够检测到的病毒数之下，但不是说一个病毒也没有了（如目前大部分实验室，每毫升血液中病毒低于300个拷贝就检测不出来了），此时肝细胞内的cccDNA仍然存在，仍有很少数复制的病毒。这也是停药后血清HBV DNA水平会很快升高，最终引起肝炎复发的原因。
“大三阳”的患者如HBeAg还没有转换为抗HBe就停药，很易复发；抗HBe转换后病情相对比较稳定。继续治疗的时间越长，cccDNA自然衰减越多，复发的几率就越小。
“小三阳”患者感染的是变异毒株，无法像“大三阳”患者那样确定停药时间，所以治疗终点难以界定。
有人认为大多数患者停药后只是复发，重新用药不就行了，还有什么风险呢？其实不然，因为停药后，病毒复制再次活跃，肝脏病变会迅速加剧，肝组织炎症坏死可能会更加广泛，病情可能比治疗前更重。尤其是肝硬化患者，因肝脏贮备功能有限，一旦病变急性活动，可能发生肝衰竭。
