耐药性和病毒变异
耐药性的产生一直是核苷类抗病毒药使用中头痛的问题，因为核苷类抗病毒药的作用靶点是针对乙肝病毒DNA聚合酶，通过抑制病毒的DNA聚合酶复制，而达到抗病毒作用。乙肝病毒DNA聚合酶是病毒复制所必不可少的（详见本书第2章第一节），由于该酶自身缺乏校正功能，故容易造成病毒基因的突变，尤其是在核苷类抗病毒药物的强大压力下。拉米夫定正是由于它的较高的耐药性，局限了它的使用。而阿德福韦酯最大的优点是较少的耐药性。研究发现[赵鸿，等．中国医学论坛报，2005，6（23）：23]，在阿德福韦酯在使用中耐药性出现率远低于拉米夫定，临床观察其使用1～4年耐药性的发生率仅为0％、2％、7％、15％，可见，阿德福韦酯治疗出现耐药变异的发生率可能性很小，即使治疗至4年发生耐药的概率也比拉米夫定的单药治疗低4倍多。
阿德福韦酯虽然是较低的耐药性，但随着服药时间的延长，阿德福韦酯的耐药性仍然可以出现，并逐步增加，这一点是使用阿德福韦酯要高度注意的。美国密西根大学的医学家（FungS．K．etal．J．HEPATOL．2005，43/6：937-943）曾经报道：8例曾有拉米夫定耐药或病毒反弹的男性患者（年龄47±13）岁存在阿德福韦酯耐药突变，阿德福韦酯耐药发生时（20±9）个月，7例患者的HBV-DNA升高大于105copy/ml。检测出阿德福韦酯耐药后，2例患者出现肝功失代偿，其中1例死亡。7例患者给予拉米夫定、恩替卡韦或替诺福韦进行补救治疗，3例患者HBV-DNA下降≥103copy/ml。所以在临床上服用阿德福韦酯超过2年突然出现病毒反跳和肝功能异常时，要警惕阿德福韦酯耐药性的出现，应进行有关检测并及时调整治疗方案（如改用恩替卡韦等），否则有可能出现肝脏急剧性坏死，肝功能衰竭。
阿德福韦酯的耐药出现目前发现可能主要与rtN236T和rtA181V变异相关，机制仍待进一步研究。
