遗传因素也可能参与NAFLD的发生发展。在不同的种族人群中NAFLD的患病率不同，同时在具有相同的危险因素的患者中预后并不相同，这些都提示基因在NAFLD的发病中起一定作用。Struben等人在对家族8个成员的研究中发现其中7个同时伴有NASH了隐源性
肝硬化；Willner等在研究90个NASH患者时发现其中18%患者的一级亲属也患有NASH。Younossi等通过与非肥胖的健康对照者相比，发现NASH患者有34个基因表达异常；其中的19个基因在肥胖和非肥胖对照者中无差异，表明这19个基因是与NASH发病特异相关的；这些基因涉及与脂质代谢、细胞外基质重构相关的酶，更重要的是与肝细胞的凋亡、再生和解毒相关。因此，在基因和环境的共同作用下发生胰岛素抵抗，后者引起肝的脂肪变性，肥胖和非胰岛素型糖尿病将加重这一过程。肝脂肪变性发生后，可保持一个良好的预后或通过不同的作用机制进展至NASH。
