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抗病毒治疗有哪些?如何选择

来源:养肝网2015-06-15 个评论我要订阅
    目前,临床上常用的主要有干扰素和核苷(酸)类似物两大类,另外,还有抗病毒作用的中药制剂。
  (1)干扰素:干扰素是1957年发现的,问世已有50多年。它是人体受到病毒侵袭时,自然产生出来的一种极微量的蛋白质,是人体本身的抗病毒物质。十多年前生产这种生物制品成本非常昂贵。现在能成功用生物工程技术生产干扰素,为临床应用开辟了广阔的前景。
  1)干扰素是怎样抗病毒的?干扰素是一种广谱抗病毒药,它并不能直接杀灭病毒,而是作用于细胞受体,诱导和激活细胞抗病毒蛋白分子基因,起到抑制病毒作用。通过诱导寡腺苷酸合成酶和蛋白激酶,抑制病毒复制,同时,诱导其他抗病毒蛋白,以及激活自然杀伤细胞和抗原特异性T细胞,诱导和加强细胞表面的主要组织相容性复合物抗原表达,促进免疫应答,抑制或杀灭细胞内病毒,所以干扰素在抗病毒的同时还有免疫调节的双重作用。
  2)目前市面上都有什么干扰素?各有什么特点?常用的有普通干扰素和长效干扰素两种。普通干扰素价格低(从十几元到几十元,因生产厂家和剂量、剂型不同而不等),有十几个品牌,每次使用300万单位~1000万单位,需每天或隔日肌内注射;长效干扰素均是进口药物,称聚乙二醇干扰素,有派罗欣和佩乐能两种,价格较昂贵(每支在960元到1340元不等),每周皮下注射1次。两者相比,短效干扰素主要优点是价格低、不良反应相对较小,而长效干扰素的主要优点是疗效相对要好,使用较为方便,但价格高是其最大缺点。
  3)干扰素抗乙肝病毒的疗效如何?HBeAg阳性患者经普通干扰素–α(普通IFN-α)治疗4~6个月后,HBV DNA转阴率为37%,HBeAg转阴率为33%;有关HBeAg阴性患者的研究表明,治疗后HBV DNA持久阴转率仅为10%~47%(平均24%)。用长效干扰素(聚乙二醇干扰素–α)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周并停药随访24周,HBeAg血清学转换率为32%,随访48周时为42%;HBeAg阴性患者治疗48周后随访24周,HBV DNA< 2×104copies/ml的患者为43%,随访48周时为42%。
  在使用聚乙二醇干扰素治疗的患者中,治疗之后发生HBeAg血清转换的患者,9%~11%可以出现表面抗原的转阴,这也是目前认为的“乙肝治愈标准”。
  4)怎样选择干扰素?就疗效来看,还是应该首选聚乙二醇干扰素,因为相对于普通干扰素来说,其使用后HBV DNA阴转率高,e系统转换率高,应答较为持久,复发率低。但有些患者因为受经济条件限制只能选择普通干扰素,那么就尽量使用较大的剂量(500万单位),应用较长的疗程,目前一般需一年以上。
  (2)核苷(酸)类似物:是一组高效的口服抗病毒药物,服用方便,抗病毒作用明确,不良反应较少。但因其作用原理是抑制HBV DNA多聚酶的活性,尚不能完全抑制和清除HBV复制的原始模板(HBVcccDNA),如过早停药,易使病情复发;用久还会出现病毒变异,使药物失去作用。
  1)拉米夫定(lamivudine,LAM/LAV/3-TC):每天口服1片(100mg),每月治疗费用300多元。可明显抑制HBV DNA水平,HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1年、2年、3年、4年和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%;治疗前ALT水平较高者,一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症,降低肝纤维化和肝硬化的发生率。
  随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高(第1年、2年、3年、4年分别为14%、38%、49%和66%),从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后,未及时发现和处理,会出现病情加重,少数甚至发生肝功能失代偿。
  2)阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV):每天口服1片(10mg),每月费用约300~600元(进口)。在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制,应用1年、2年、3年时的HBV DNA转阴率(<1000 copies/ml)分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%,其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%;治疗HBeAg阴性者1年、2年、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11%。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。在较大剂量时有一定肾毒性,主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降,但每天10mg剂量对肾功能影响较小,每天10mg,治疗48~96周,有2%~3%患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg/dl(44.2μmol/L)。因此,对应用阿德福韦酯治疗者,应定期监测血肌酐和血磷。
  阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。本药适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
  3)恩替卡韦(entecavir,ETV):成人每天口服1片(0.5mg),每月费用约1100元。能强效抑制HBV DNA复制,疗效优于拉米夫定,对发生病毒YMDD变异者,需将剂量提高至每天1mg。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0,但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。在目前4种药物中抗病毒力量较强,耐药发生较低。
  4)替比夫定(tebivudine,L-dT):每天1片(600mg)口服,每月费用约700元。抑制乙肝病毒复制,替比夫定比拉米夫定更有效,对HBeAg阳性患者,其1年、2年HBV DNA阴转率分别为60%和54%;ALT复常率77%和67%。对HBeAg阴性患者,1年、2年HBV DNA阴转率分别为88%和79%;ALT复常率74%和75%。耐药率低于拉米夫定,但与拉米夫定有交叉耐药。治疗1年、2年时,耐药率:在HBeAg阳性患者分别为4.4%和21.6%,HBeAg阴性患者2.7%和8.6%。
  替比夫定耐受性良好,安全性较好,是目前上市的核苷(酸)类药物中唯一的妊娠B级药物(动物试验证实妊娠安全)。
  (3)抗病毒作用的中药:按传统的中医理论,感染的肝炎病毒,被称为邪气,病毒性肝炎患者免疫功能失调,称为正气不足,所以扶正祛邪是治疗病毒性肝炎的总则。
  已证实许多中草药具有抗乙肝病毒的作用,清热利湿、凉血解毒、活血化瘀的中药,如云南苦味叶下珠和广西苦味叶下珠、天花粉、苦参、山豆根、虎杖、蒲公英、大青叶、板蓝根、紫草、连翘、大黄、丹参、生地、丹皮、赤芍、草河车、茵陈、地耳草、郁金、土茯苓、白茅根等有抗乙肝病毒的作用。
  但目前研究较多,作用较为肯定的仍然是云南苦味叶下珠和广西苦味叶下珠、天花粉、山豆根、苦参、虎杖,且联合用药比单味药物的抗病毒作用更强。
  临床上应用的氧化苦参碱注射液,山豆根注射液均为中药制剂,有一定的抗病毒作用,可作为临床抗乙、丙肝病毒的辅助或补充用药。
  另外,近年来,藏药中的抗病毒作用也被发现,如肝能滴丸,就是从藏药波棱瓜子中提取的有效成分制成的,临床实践证明也有一定的抗病毒作用。
  (4)干扰素及核苷(酸)类似物哪个更好,该如何选择:这个问题几乎是专科医师每天都要回答的,困扰着许多需要抗病毒的患者,也是需要医师花费心血,好好结合患者具体情况进行个体化设计的。
  的确,这两大类抗病毒药各有特点:
  干扰素疗效可,疗程明确,停药复发率较低,不会出现病毒变异耐药;但要注射应用,且往往需一年以上,初期副作用明显,需进行密切观察。
  口服核苷(酸)类药服用方便,病毒抑制速度较快,对身体状况及年龄要求低,副作用轻。但治疗终点难达到,停药复发率高,治疗期间易出现病毒变异,导致治疗失败,而联合用药及长期用药患者经济负担重,且需停药后方可妊娠。
  因此,对每位患者而言,需结合具体年龄、身体状况、婚育情况、经济条件、工作性质、病情演变速度、治疗配合情况等多方面因素考虑。
  一般来说,年轻,身体条件好,治疗依从及耐受性好,尚未生育,工作相对稳定的初治患者多选择应用干扰素治疗,条件好的可选择长效干扰素。
  而年龄较大,身体状况较差,不需考虑生育的,工作条件不稳定,注射不方便的或难以耐受干扰素副作用的,则多选择口服抗病毒药。
  【典型病例1】 王某,男,23岁,未婚,因发现澳抗阳性10年,肝功能异常1年住院,因大学已毕业,工作稳定,要求进行较全面治疗。一年前因转氨酶升高至120单位,在当地应用多种保肝降酶药,但往往一停药,就会再次异常。入本院后查其为大三阳,HBV DNA 5.6×107copies/ml,也无肥胖、饮酒及其他病史,故应用长效干扰素180μg进行治疗,每周一次,同时前三个月联合应用胸腺素α11.6mg,皮下注射,每周2次。经治疗患者肝功能于半年后正常,坚持治疗至10个月时复查,其HBV DNA阴转,大三阳转为小三阳,继续巩固治疗半年后停药。现停药后近2年,仍保持上述情况。
  【医师评述】 患者经历了10年的免疫耐受状态,近1年开始进入免疫清除阶段,在无其他因素导致肝功能异常情况下,转氨酶升高超过3倍,且身体无其他疾病,尚未结婚生育,工作较稳定,故选择干扰素较合适。又加之家庭条件较好,应用长效干扰素联合胸腺素治疗,本人对抗病毒有充分认识,配合好,最终取得理想效果。
  【典型病例2】 洪某,男,22岁,刚毕业大学生,因发现澳抗阳性8年,乏力、肝功能异常一周住院。患者半年来因临近毕业,学习较劳累,1周前感乏力,转氨酶升高至480单位,因2个月后面临录取单位体检,要求制定适宜治疗方案。无其他病史。入本院后查其为大三阳,HBV DNA 7.3×105copies/ml,选用替比夫定,每天1片治疗,同时进行积极的静脉及口服联合保肝降酶治疗。经治疗肝功能于1个月后正常,6周时HBV DNA阴转。带口服保肝降酶药及替比夫定出院,顺利通过体检。
  【医师评述】 患者因劳累出现肝功能异常,现大学刚刚毕业,面临新的工作单位的体检,较为繁忙、奔波的工作,且父母家在外地,要住单位集体宿舍。核苷(酸)类口服抗病毒药是较好选择,考虑抗病毒力度,e系统转换率,及其经济承受能力,应用替比夫定治疗。出院后其顺利通过单位体检,肝功能多次检查均正常,HBV DNA阴转,因现用药时间仅半年,尚未出现e系统转化,仍需坚持每天按时服药,定期检查。
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