目前越来越多的循证医学证据表明，核苷（酸）类似物通过抑制乙肝病毒复制，给慢性乙型肝炎病毒感染者带来的益处非常明显，但长期治疗会发生病毒耐药则是核苷（酸）类似物所面临的现实问题。现有的耐药管理方案主要包括预防耐药、预测耐药和援救治疗。
1．预防耐药
指在初始选择抗病毒治疗时就考虑如何降低耐药风险，延缓耐药发生。需注意选择合适的患者在合适的时机（ALT水平至关重要）开始合适的抗病毒治疗，又称治疗前优化。如果肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗，以免用药后发生耐药，使年轻人长年累月难以停药。这不仅会给患者造成沉重的经济负担，更会给患者造成严重的心理压力，所以要选择合适的药物和方案。如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物，避免单药序贯治疗，防止因为序贯治疗而导致后续治疗疗效下降、耐药风险上升的情况出现，否则会使长期乙肝抗病毒治疗的选择受限并有产生多药耐药的风险。同时定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，应该选择高效低耐药的恩替卡韦或者替诺福韦酯，也可使用无交叉耐药位点的核苷（酸）类似物联合治疗。
2．预测耐药
指当已经开始应用一个相对低耐药基因屏障、高耐药发生率的抗病毒药物治疗时，根据患者治疗中早期应答情况及时调整、优化现有治疗策略，以降低该药物治疗的耐药风险。治程中应每3个月定期查HBV DNA，如有HBV DNA反弹，说明已发生病毒变异耐药。因而最好择期进行病毒基因检测，以及早发现病毒基因变异耐药。事实上，预防耐药和预测耐药的理念是相互交融的。
3．挽救治疗
即对发生耐药的患者调整治疗方案，最大限度地抑制病毒复制。目前对已发生耐药患者的挽救治疗时间点也已前移至仅有病毒学（HBV DNA）突破，而不是已发生临床耐药时间点，即生化学（ALT）突破的时间点。
挽救治疗需根据病毒对不同核苷（酸）类似物耐药特点加用或换用无交叉耐药的核苷（酸）类似物（见下表）；如无禁忌证，亦可选用干扰素（IFN-α）或聚乙二醇干扰素（PEG-IFN-α）。
