1．有限疗程的核苷（酸）类似物治疗
这种疗法是为了达到治疗结束后持续病毒学应答：HBeAg阳性患者采用核苷（酸）类似物治疗，治疗前不能对疗程进行预测，治疗期限取决于发生HBeAg血清转换的时间。当患者出现HBeAg血清学转换后1年，可考虑停药，停药后需定期观察HBV DNA、HBeAg、HBeAb和ALT变化，同时每6个月检测HBsAg水平，但HBsAg转阴概率极低。
2．核苷（酸）类似物长期治疗
这种疗法适用于治疗结束后未能达到持久病毒学应答的患者和某些需要长期治疗的患者，如HBeAg阳性患者未达到e抗原血清学转换或HBeAg阴性患者，该法也被推荐用于发生肝硬化的慢性HBV感染者。
肝硬化患者的治疗不一定要依据ALT（丙氨酸转氨酶）水平，因为肝硬化患者ALT在疾病进展时也可能正常。
代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗指征为：不论ALT是否升高，HBeAg阳性者为HBV DNA≥104拷贝/毫升，HBeAg阴性者为HBV DNA≥103拷贝/毫升；对于HBV DNA可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据、且无其他原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。适合应用强效低耐药的核苷（酸）类似物，如恩替卡韦或替诺福韦酯，经济条件欠佳者，也可使用拉米夫定和替比夫定。肝硬化患者应仔细监测耐药和复发，在治疗过程中密切随访HBV DNA水平，对观察耐药很重要，如HBV DNA上升1log，提示已发生病毒变异耐药。如果在治疗24周时仍然检测到HBV DNA，提示应答不佳，必须通过加用阿德福韦酯等第二种没有交叉耐药的药物，以预防耐药并加强疗效。临床研究表明，长期充分抑制HBV DNA可使患者病情得到稳定，不仅能够改善肝功能还可以延缓甚至避免肝移植。有报告显示，部分患者肝纤维化也可逆转。疾病恶化发生肝脏失代偿时，需要鉴别是由于依从性不好还是由于发生病毒耐药。
对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，只要能检测出HBV DNA，不论ALT还是AST是否升高，都应选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，如恩替卡韦、替诺福韦酯，也可使用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，可以改善肝功能并能延缓和减少肝移植。同时，患者应在专业肝病科接受治疗，因为抗病毒药物的应用很复杂，患者有可能正在等待肝移植，可有肝功能变化或并发症需要处理。对终末期肝病患者应立即开始抗病毒治疗。一旦发生病毒变异耐药，应及时加用其他已批准的能治疗变异耐药的核苷（酸）类似物如阿德福韦酯等药进行治疗。
经过3～6个月的治疗，患者可能出现缓慢的临床改善。但一些Child-Pügh评分或终末期肝病模型（MELD）评分高的晚期肝病患者，病情可能仍然在进展，核苷（酸）类似物治疗未能使其获益，可能需肝移植。但在这种情况下，核苷（酸）类似物治疗可降低移植肝HBV复发的危险性。
