乙肝的治疗性疫苗
近年来，基因重组技术及免疫学理论和技术的发展使得利用疫苗来治疗慢性ＨＢＶ感染成为研究的热点。目前认为，病毒清除是由于ＣＴＬ介导的ＨＢＶ感染的肝细胞溶解和（或）ＣＴＬ产生的细胞因子（如ＩＦＮγ等）的抗病毒效应，而多克隆、多特异性、应答强及ＩＦＮγ分泌能力强的ＣＴＬ尤为重要。利用疫苗治疗慢性ＨＢＶ感染的作用机制是通过对抗原的改造和（或）抗原递呈途径的改变，使得Ｔ细胞更易识别抗原，促使前体Ｔ细胞增殖分化成效应Ｔ细胞来实现。
①联合使用或优化现有疫苗ａ重组ＨＢｓＡｇ疫苗：该类疫苗在预防ＨＢＶ感染方面取得了肯定的效果。目前临床上对一些单用干扰素治疗无效者用重组ＨＢｓＡｇ疫苗联合干
扰素治疗，ＨＢｅＡｇ阴转率39％（7／18），ＨＢＶＤＮＡ阴转率50％（9／18），ＡＬＴ56％（10／18）转为正常；联合拉米夫定加用或不加用白细胞介素2等治疗，ＨＢＶＤＮＡ阴转率分别为7／9和2／5。ｂ含ｐｒｅＳ，和Ｓ抗原的疫苗：研究表明使用此类疫苗免疫治疗后能不同程度打破免疫耐受，降低血清中病毒含量，为干扰素或其他治疗创造良机，提高疗效。研究表明使用疫苗免疫治疗后能不同程度打破免疫耐受，降低血清中病毒含量，为干扰素或其他治疗创造良机，提高疗效。ｃ免疫复合物性（ＩＣ）疫苗：闻玉梅院士等用重组ＨＢｓＡｇ与鼠抗ＨＢｓ组建的免疫复合物免疫小鼠后发现，ＩＣ免疫鼠脾细胞较单独
ＨＢｓＡｇ免疫鼠脾细胞可诱生更多的Ｔｈ1型细胞因子，经证实这种免疫增强作用与通过抗体Ｆｃ段促进抗原提呈细胞摄取免疫复合物有关。应用重组的含免疫复合物基因的ＤＮＡ疫苗与重组
ＨＢｓＡｇ、复合物疫苗、含Ｓ基因的质粒ＤＮＡ分别免疫转基因鼠后，结果表明以含复合物基因的ＤＮＡ疫苗组血清 ＨＢｓＡｇ下降最明显，抗
ＨＢｓ滴度、脾细胞ＩＮＦγ分泌均最高，同时ＣＴＬ反应和肝细胞
ＨＢｓＡｇ表达下降最明显。以上研究表明ＩＣ疫苗有一定的应用前景。ｄ多肽疫苗：清除病毒的Ｔ细胞表位和佐剂（脂质分子）等联合后制成疫苗用于治疗。由于表位的识别需借助于ＭＨＣ分子，后者具有高度的多态性，所以难于合成针对所有病人都有效的表位疫苗，也限制了表位疫苗的研究和应用。有人使用一种由两分子棕榈酸、破伤风毒素第830～843位氨基酸和核心抗原18～27位氨基酸组成的疫苗，在小鼠试验中可诱生特异ＣＴＬ，健康志愿者注射该疫苗500μｇ可诱生对
ＨＢｃＡｇ特异的ＣＴＬ反应。此类疫苗的研究在于应用高效的Ｔｈ表位和佐剂来提高疫苗的免疫原性。
②ＤＮＡ疫苗：近年来，应用ＤＮＡ疫苗预防和治疗ＨＢＶ感染已有较多报道。通常选择能够诱导机体产生保护性免疫的基因构建ＤＮＡ疫苗，可以是单个基因、完整的一组基因、编码抗原决定簇的一段或数段核苷酸序列等。并且ＤＮＡ疫苗的机制研究获得了长足的进展，ＤＮＡ疫苗对清楚病毒感染细胞发挥重要功能的免疫有着明显的促进作用，使得该疫苗不仅是在预防而且在治疗上也有一定的意义。核酸疫苗不仅有预防ＨＢＶ感染的作用，而且具有治疗慢性ＨＢＶ感染的潜力，有研究小组报道核酸疫苗在慢性ＨＢＶ携带者能诱导特异性的Ｔ细胞反应，但维持的时间仍不够理想。法国最早在人体进行了实验，尚且需要更多的实验和认识。
在ＤＮＡ疫苗的基础上，又发展出共表达核酸疫苗，将一些刺激免疫应答的细胞因子和 ＨＢＶ病毒抗原在一个载体中表达来达到比较好的免疫反应。
由于模拟了病毒的自然感染过程，乙肝ＤＮＡ疫苗不仅能引起宿主的体液免疫，还能产生细胞免疫。ＤＮＡ质粒在注射部位被肌细胞摄取后，通过所含的启动子和增强子系统调节合成的所编码的蛋白质。被细胞内蛋白酶复合体降解成含病毒表面抗原的肽段，进入内质网与合成的
ＭＨＣＩ类分子结合，然后被转运系统递呈到细胞膜表面。此复合体共同激活ＣＤ8＋ＣＴＬ；部分被分泌或释放人血的蛋白质，激活特异性Ｂ细胞，从而产生保护性抗体。根据小鼠和黑猩猩ＤＮＡ疫苗实验结果，ＤＮＡ疫苗的免疫效果优于
ＨＢｓＡｇ蛋白，尤其对无反应、低反应人群应用及阻止垂直传播的优势更加明显。ＤＮＡ疫苗的免疫保护作用已得到公认，但要在临床上广泛应用，还有很长的路要走。
ＤＮＡ疫苗的安全性是大家特别关注的问题，ａ质粒ＤＮＡ与宿主基因组的整合；ｂ生物体对ＤＮＡ疫苗的免疫耐受；ｃ核酸疫苗诱导的免疫反应有可能诱发或加重自身免疫性疾病的发生等。但随着分子生物学和免疫学等相关科学的发展，相信在不久，作为第三代乙肝疫苗的ＤＮＡ乙肝疫苗在经过不断改善提高后将为人类根除乙肝起到巨大作用。
③树突状细胞疫苗：ＤＣ作为专职的抗原递呈细胞，能摄取、加工、及递呈抗原，并在缺乏其他任何刺激因子的条件下启动机体的免疫应答。
近年来，研究者通过多种方式直接或间接恢复和增强乙型肝炎病人 ＤＣ 的抗原提呈功能，包括：ａ
细胞因子（ＩＬ12、ＩＦＮγ、ＩＦＮα等）体内外的作用；ｂＨＢｓＡｇ疫苗体内刺激；ｃ优化的增强ＤＣ摄取功能的ＤＮＡ疫苗；ｄＤＣ体外诱导和抗原冲击或基因修饰后回输（ＤＣ疫苗）。
含有佐剂的 ＨＢｓＡｇ疫苗治疗
ＨＢＶ转基因（Ｔｇ）鼠，每月注射1次，连续12个月，对照组只用佐剂。结果发现，5～6个月后血清ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ滴度开始下降，12个月后，60％～80％实验鼠转阴，ＨＢＶＤＮＡ也减少，表明该疫苗能够有效打破ＨＢＶ耐受。但是，治疗前血清
ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ和ＤＮＡ滴度均相同Ｔｇ鼠中部分却没有对疫苗发生反应。进一步研究证实，Ｔｇ鼠的ＤＣ非常异质，其中ＤＣ功能相对较好者对疫苗治疗有反应，而较差者则无反应。因此，诱导ＤＣ活化是疫苗治疗作用的关键，治疗前Ｔｇ鼠ＤＣ的功能对疫苗治疗结果有较大的影响。
进一步的研究对其他 ＨＢＶ抗原进行了类似的研究，亦在Ｔｇ鼠观察到抗病毒的效应，该治疗方法也是未来有希望打破免疫耐受、控制病毒复制的治疗手段。
看一下乙肝防治的几个有里程碑意义的事件：
1963年，发现了澳大利亚抗原，后改称乙肝病毒表面抗原，就是我们俗称的“澳抗”。1970年，电子显微镜下发现血样中的乙肝病毒颗粒。1974年，乙肝病毒分子结构明确。1975年，乙肝病毒免疫球蛋白研制成功，用于乙肝病毒被动免疫。1976年，α干扰素首次用于治疗慢性乙肝。1981年，血清乙肝病毒亚单位制成的疫苗研制成功，广泛使用。1986年，从酵母菌中制备出乙肝病毒亚单位疫苗，并通过使用。1999年，首个用于抗乙肝的核苷类似物——拉米夫定上市。2003年，长效干扰素——聚乙二醇化干扰素α2ａ在我国上市。2005年，阿德福韦酯在我国上市。2006年，恩替卡韦在我国上市，用于治疗慢性乙肝。2007年4月，替比夫定（素比伏）获准在中国用于治疗慢性乙型肝炎。
看到这些成就，我们相信，在不久的将来，攻克乙肝不再是一个梦。
