乙肝肝硬化患者在服用拉米夫定(LAM)后发生耐药，可采取加用阿德福韦或恩替卡韦来抗病毒。其方法是先在用拉米夫定的基础上加阿德福韦，两药联用，经3个月后再停用拉米夫定，只继续单用阿德福韦，因为阿德福韦抑制病毒的作用不如拉米夫定，若突然停拉米夫定，阿德福韦的抑制病毒作用弱，有可能导致病毒活跃而有病情加重的风险，经3个月以“老药’带“新药”的共同作用后，再停前者就较为安全。若采取加用恩替卡韦的方法，因后者抑制病毒作用强，则可直接替换即可。不过，最新的研究提出，更好的措施是在拉米夫定耐药早期加阿德福韦，并长期联合治疗。与上述两种方法相比，其抑制病毒作用更强，耐药性更低。
代偿性肝硬化或有耐药风险者更主张采取一开始就联用的方法。如果是失代偿性肝硬化，使用核苷类药物应为不定期长期(也可能是终生)治疗。
