所谓的“耐药基因屏障”是指乙肝病毒对某种抗病毒药物产生耐药的难易程度。当病毒抑制完全时，一方面药物敏感株被最大限度地抑制，另一方面由于病毒复制减少，病毒耐药突变株产生也明显减少；当病毒抑制不完全时，病毒还在复制，使耐药突变的可能性增加。
强效抗病毒药物具有病毒耐药的“高屏障”，一是指药物动力学屏障，即药物到达靶器官的浓度与抑制病毒所需浓度的比值，药物到达靶器官的浓度愈高，抑制病毒所需浓度愈低，其比值愈大，呈“高药物动力学屏障”；二是指高基因屏障需要多个基因位点同时发生突变才能产生耐药；三是指突变病毒株的生存能力。
“耐药基因屏障”好比一堵墙。对于一些药物，当病毒基因出现一个位点突变时，就会产生耐药性，比如拉米夫定、替比夫定，阿德福韦等；如果需要病毒的多个基因位点同时突变才产生耐药性，就相当于使这堵墙增高了许多，这就是所谓的“高耐药基因屏障”。
