乙肝抗病毒治疗耐药问题知多少？

一、为何乙肝病毒容易发生变异，产生耐药？

乙肝病毒并不是如你所想都是一个样的。乙肝病毒每天都要复制无数次，其中会发生许多核苷酸的差异，当某一种差异积累到一定的数量，就成为了一种变异。有的变异是由药物引起的，如乙肝病毒DNA聚合酶的204位点的变异就是拉米夫定的作用而导致的耐药变异。

二、耐药有何危害？

耐药问题被忽视的一个重要原因就是它的危害还未被广泛知晓。

1. 病情反复，影响治疗效果，导致疾病进展。耐药出现的时候，就表明此药物的治疗效果会大打折扣，从而造成患者乙肝病毒反弹、ALT升高，e抗原转换率降低，若不及时采取补救措施，那么疾病便会进展，发展成为肝硬化、肝癌的几率将会大大增加。

2. 增加患者心理压力，影响治疗。耐药发生后，可能需要寻求新的治疗方案，且后续治疗会相对麻烦且困难，换药、加药、密切监测会给病人带来无形的心理压力，如此更会影响到病人的依从性以及治疗的效果。只有保证患者心理状态和治疗依从性都较好，治疗效果才会好。

三、核苷（酸）类药物比较（药效，耐药情况，价格等）

国内上市的乙肝核苷（酸）类药物主要有拉米夫定，替比夫定，恩替卡韦，阿德福韦酯，替诺福韦酯五种。小雨对这五种药物的耐药情况、不良反应、价格和治疗周期进行了比较分析（如下图）。恩替卡韦和替诺福韦酯的抗病毒活性强，且耐药少，但是价格相对较高。拉米夫定虽然价格低，不良反应少，临床上的应用最多，但是其耐药发生率也是最高的。这就需要引起大家足够的重视。另外我们也看到了核苷（酸）类药物需要长期治疗，不能停药，而服用时间越长，耐药发生率就会相对增加。因此，初治年轻患者若没有干扰素禁忌症，应该考虑用长效干扰素进行治疗。

四、如何预防耐药？

1. 严格掌握治疗适应症。对于肝炎病变轻微、难获得持续应答的患者（如ALT正常、e抗原阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者小于30岁时，应当尽量考虑避免使用核苷类药物治疗。可首选长效干扰素进行治疗。

2. 谨慎选择核苷类药物。如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。拉米夫定和替比夫定在9个月后就会逐渐出现耐药，所以在此之前要使病毒转阴，不然就需要联合阿德福韦酯进行治疗了。恩替卡韦和替诺福韦酯的抗病毒活性强，且耐药率低，可考虑使用。

3. 治疗中要进行定期监测。第一年每3个月要检查肝功能和乙肝病毒DNA定量，第二年以后病毒转阴了可以每6个月检查一次。一旦发现耐药，要及时进行补救治疗。

4. 尽量避免单药序贯治疗。有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。不要用一段时间拉米夫定，又换成阿德福韦酯，过一段时间又换成恩替卡韦，这都是错误的。

5. 联合用药。拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦这类核苷药，与作为核苷酸类的阿德福韦酯或者替诺福韦酯联合用药耐药就很少出现了。

6. 提高用药的依从性。要按照自身情况选择适当的药，不要随意的换药加药或者停药。根据病情进展进行治疗调整。

五、发生耐药了怎么办？

发生了耐药，并不是意味着肝病就会复发，进展加快，因此患者要保持积极的心态，不要害怕，只要采取及时有效的措施，是可以解决的。

一般来说遵循四个原则：1.加药原则。现在越来越多的临床数据表明，加药优于换药；2.交叉原则。选用没有交叉耐药位点的药物进行联合治疗；3.互补原则，选择作用机制不同的药物进行联合治疗，扩大治疗区域；4.尽早原则。耐药发现越早越好，发现后要及时进行补救治疗。

具体来讲，若核苷类药物耐药，则换用或加用核苷酸类药物；反之亦然。另外也可以选择改用或加用长效干扰素来治疗，但要避免替比夫定和长效干扰素的联合应用。