肝在脂类代谢、游离脂肪酸的输入及脂类和脂蛋白的贮存和输出等方面起着核心作用。现认为可能的机制为，对肝脂类的输入或合成和其输出或氧化之间的平衡具有调控作用的局部或系统性因素（特别是胰岛素抵抗）的改变导致了三酰甘油在肝内堆积，使肝对此后的损害变得易感，最终导致肝细胞炎症和纤维化。如果说三酰甘油的堆积是对肝的第一次打击的话，那么其后的各种损害因素则参与了所谓的第二次打击，此即“二次打击”学说。上述各种损害因子包括脂肪组织产生的激素（脂肪细胞因子）、氧应激和肠细菌内毒素等。在“二次打击”学说的基础上，Wanless等通过活检病理发现，在肝移植后由于脂肪坏死导致移植物失去功能的患者和NASH患者中存在来自于肝细胞的脂滴释放和肝静脉的消失。小于30μm的小肝静脉少量消失可通过伴随血流发生代偿，但大于30μm的较大肝静脉的消失与不易吸收的纤维塌陷的病变相关。在此基础上，他们提出了NAFLD发病的“四步模型”。
第一步：是由于胰岛素抵抗引起的脂肪变性；第二步：是由于细胞内脂质毒性或脂质过氧化导致的炎症坏死；第三步：是大量脂质从坏死的肝细胞释放到间质组织，引起对肝静脉直接损伤和炎症损伤；第四步：是静脉堵塞伴随实质的塌陷、纤维分隔的形成和硬化。
四步模型在“二次打击”演说的基础上，进一步从形态学上解释了NASH纤维化的发生及NASH进展至肝硬化的机制。而该模型也与“隐源性肝硬化”的发现相一致，因为在“隐源性肝硬化”的病理标本中并无脂肪变性的发现。
