乙肝病毒S基因编码表面抗原（HBsAg）。HBsAg有重要的生物学意义，是乙肝疫苗的主要成分，是诊断乙肝病毒感染的重要依据。S基因区可分为S区、前S1区和前S2区3段，3段的5′端各有一个起始密码子（AUG），但共用一个终止密码子。翻译的产物形成HBsAg的主蛋白（226氨基酸）、中蛋白（281氨基酸）和大蛋白（409氨基酸）。S基因区最重要的变异是α决定簇氨基酸145位点的变异，即145位氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸（G145R）。由于该位点的变异，使乙肝病毒表面抗原与抗-HBs的结合力下降，从而降低了乙肝表面抗体的作用。
由于S基因编码HBsAg，其变异将给临床带来以下几种情况：
（1）HBsAg阴性仍有乙肝病毒感染
S基因变异后所表达的HBsAg不能被现在广泛使用的一些试剂所测出，致使乙肝病毒仍然存在，但HBsAg出现阴性的情况，此时应结合HBeAg检查和乙肝病毒的基因检查技术，方可得出正确的结论。
（2）疫苗免疫预防失败
使用野毒株HBsAg制备的血源性或基因工程乙肝疫苗所产生的抗HBs对一些变异株的HBsAg的亲和力和中和作用明显下降，从而可致使乙肝疫苗阻断母婴传播和乙肝免疫球蛋白（HBIG）预防移植肝再感染乙肝病毒失败。
（3）致病性的改变
S基因变异株在乙肝病毒无症状携带者、急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎、肝硬化和肝癌患者体内均有发现，使病变程度加重，范围增加。
（4）HBsAg亚型的改变
由于核苷酸序列发生变异，会引起HBsAg亚型的改变，使病情复杂化。
