正常情况下，脂类以极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的形式由肝输出，而由微粒体三酰甘油转移蛋白（MTP）生成的VLDL必先通过与三酰甘油结合进入载脂蛋白β才能完成上述过程。因此，当MTP活性下降或载脂蛋白β的合成和分泌减少时，则导致三酰甘油在肝内堆积。胰岛素抵抗抑制了肌肉对葡萄糖的促进脂解作用从而造成高胰岛素血症并增加到肝的FFAs，随后通过3条代谢途径促进肝脂肪变性的发生：增强肝脏FFAs的氧化，促进肝脂肪生成，减少肝脂肪以极低密度脂蛋白形式的输出。此外肝脂肪变性本身还可以造成肝的胰岛素抵抗。研究表明，脂质代谢紊乱患者约50%伴有
脂肪肝。富余脂质尤其是三酰甘油的沉积，是NAFLD形成发展的先决条件。正常人在饥饿尤其是禁食状态时，肝摄取的脂肪酸绝大多数由贮存于脂肪细胞的脂肪分解而来，但NAFLD患者的肝三酰甘油来源与正常人比较只有60%来自FFA，而25%来自肝自身合成的脂肪酸（DNL）， 15%来自饮食摄入。这提示NAFLD患者肝自身合成脂肪酸是增加的。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FAS）是肝DNL的限速酶，其酶活性受胰岛素和胃饥饿素（ghrelin）的正性调节而被脂联素抑制。而NAFLD患者普遍存在着胰岛素、脂联素及胃饥饿素水平异常，由此导致的肝自身合成脂酸增加也是脂肪酸蓄积的原因之一。
