HBV的变异自然界物种普遍存在变异，变异是生物适应环境谋求生存的重要方式。HBV同样具有适应性和变异性的倾向，在慢性感染过程中，适应环境而发生基因变异是较为常见的现象。
变异的选择变异的发生取决于特定区段的功能制约、宿主一病毒的相互关系和不同的选择压力。慢性HBV感染常存在相似株群体。在感染过程中发现的变异株，可以由原先的毒株变异产生新的毒株，或原已存在的毒株经选择成为优势株。变异虽可在慢性感染中自然发生，但经常受一些因素选择，包括宿主免疫和抗病毒治疗。自然发生的基因差异应是随机的，可以分布于整个基因组，但如果对病毒自身是致死性的或不利的改变将被进化淘汰。经选择的病毒变异不是随机分布的，可能在药物作用的靶位或免疫攻击的表位，变异后病毒仍能有效复制，或能逃避药物，或能逃避免疫清除。
1．免疫逃逸氨基酸替代改变了病毒的表位，宿主只对原来的表位有免疫应答，变异病毒可逃避宿主的免疫清除而使感染持续。
2．耐药逃逸核苷(酸)类药物长期应用中发生的变异，改变了病毒基因序列中的有效靶位，从而发生耐药性变异。某种药物选择某种变异毒株，取决于宿主的免疫状态、病毒的复制速率、自然状态下变异株所占的比率，以及药物作用的选择压力等多种因素。（责任编辑：杰瑞）
