以数种抗病毒药物联合治疗，其目的有二:一是提高疗效，二是减少耐药。从提高疗效的角度看，联合治疗未取得良好的效果，但是从减少耐药的角度看，两种核苷酸类似物的联合治疗可减少耐药的发生。举例来讲，拉米夫定耐药后，拉米夫定+阿德福韦联合治疗比单用阿德福韦可以减少耐药的发生率，尤其对于失代偿肝硬化和肝移植病人，加果已经出现拉米夫定耐药，则应该给予拉米夫定+阿德福韦联合治疗。但是根据已有的循证医学资料，干扰素联合拉米夫定治疗对于HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎均未显著提高应答率，因此在2005年版中国《指南》中未予推荐。
关于未来的联合治疗方法，有希望的有几种:拉米夫定+阿德福韦或恩替卡韦、替比夫定+阿德福韦、恩替卡韦+阿德福韦、恩曲他傧+替诺福韦等。拉米夫定出现耐药联合阿德福韦时，至少需要联用3个月后再停用前一药。若贸然停用拉米夫定而改用阿德福韦酯治疗，比联合治疗的耐药发生率更高，原因之一就是后者抑制病毒的作用不够强，未被抑制的病毒在药物压力下发生突变。若联用恩替卡韦则可直接换药，因为后者抗病毒作用更强。然而，新近主张在拉米夫定或替比夫定配药时加用阿德福韦，而阿德福韦耐药时加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦均可。但不主张在拉米夫定或替比夫定耐药时彼此联用或加用恩替卡韦，亦不主张单药序贯，这些联合治疗对于减少耐药有效，但对提高疗效问题，尚待研究观察，积累更多资料来证实。病人使用联合用药时，一定要在专科医生指导下根据病情实施。
