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慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略

来源:养肝网2015-06-19 个评论我要订阅
    治疗目标应是长期、持续抑制和消除HBV复制,从而减轻和防止肝炎病变加重、复发和肝纤维化;减少和预防进展为肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和HCC;提高患者的生活质量和生存期。治疗终点应符合治疗目标。最终和理想的治疗终点应是HBsAg转阴或HBsAg血清转换(血清HBsAg阴性,抗HBs阳性)。但目前抗HBV的药物和方法很少能达到这样的治疗终点,可能需要很长时期的有效治疗。因此,目前抗病毒治疗尤其是核苷类似物的治疗终点如下:对乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎患者,应是HBeAg血清转换,血清HBV-DNA低于检测值下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT)恢复正常,达到上述指标还应继续治疗至少半年,如仍保持上述指标者,可考虑停药观察。
  目前,多数学者认为HBeAg血清转换是HBV复制受抑制和肝组织病变好转的标志,并不等于病毒消除和肝脏病变恢复。但亦有文献报道,在拉米夫定治疗出现HBeAg血清转换后,持久应答率差别很大,为38%~77%。3年累积复发率为36%~54%。因此出现HBeAg血清转换后,还应继续治疗更长时间。对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者,不能用HBeAg血清转换作为治疗终点,而是HBV-DNA水平达到检测值下限、ALT恢复正常。疗程至少1年,最好能达到HBsAg阴性或血清转换。停止抗病毒治疗后,须密切随访观察血清HBV-DNA水平的变化。如有回升趋势,应立即应用有效的抗病毒治疗,使之达到长期持续抑制HBV复制的目的。
  
  1.慢性乙型肝炎的综合疗法
  
  抗病毒、免疫调节、抗炎、改善肝功能和抗肝纤维化治疗。而抗病毒是主要和关键的治疗。目前公认有效的抗病毒药物是α-干扰素,包括聚乙二醇化α-干扰素和核苷类似物。但目前抗HBV治疗的疗效尚不满意,只能抑制而不能彻底清除病毒。其原因很多,如HBVcccDNA难以消除;产生免疫耐受;HBV可发生耐药突变而对核苷(酸)类似物产生耐药;以及HBV-DNA可与宿主细胞的DNA整合难以消除等。但目前认为主要因素有两种,一是HBV复制的原始模板——HBV cccDNA半衰期长,不易降解;目前的抗病毒药不能消除HBV cccDNA。HBV cccDNA是HBV持续复制和抗病毒治疗复发的原因。二是患者存在不同程度的对HBV的免疫耐受,使HBV不易被免疫清除,长期甚至终身在体内存留和复制。
  
  2.清除HBV cccDNA的策略
  
  (1)通过有效、长疗程的抗HBV药物治疗:可长期、明显抑制HBV外源性感染和内源性复制,持续减少和阻断对HBV cccDNA库的补充,最后达到使其耗竭的目的。因此,必须强调长期、有效的抗HBV治疗。
  (2)打破免疫耐受,提高特异性免疫功能:消除免疫耐受,提高人体免疫功能,尤其是特异性细胞免疫功能,通过细胞溶解机制和非细胞溶解机制,消除细胞内、外的HBV,包括HBV cccDNA,这是根治HBV的关键的治疗措施。
  但由于免疫耐受的机制迄今尚不清楚,目前尚无有效的治疗方法。而免疫耐受的机制和程度个体差异很大,治疗效果亦不同。到目前为止,尚无针对免疫耐受有效的特异性免疫治疗,各种治疗性疫苗尚在研究中。研究HBV感染的免疫耐受机制和治疗,虽然难度很大,但这是治疗HBV感染的根本措施,应加强研究。
  如何进行长期有效的抗病毒治疗?近年来,高效、低毒的抗HBV药不断出现,为有效治疗慢性乙型肝炎创造了条件。单一抗病毒药如α-干扰素,尤其是Peg-α干扰素疗效优于α-干扰素,每周注射1次,使用方便,因其有免疫调节作用,常有治疗后效应,易获得持续疗效,不产生耐药性。但不良反应较多且大,不宜用于肝功能失代偿的患者,且须注射治疗。新的核苷类似物不断出现,抗HBV疗效快而强,适应证较广,不良反应少,可以口服,使用方便,但须长期治疗;停药后易出现病情恶化;长期治疗易发生病毒耐药突变,可产生耐药而使病情反弹。
  
  3.慢性乙型肝炎常用的治法
  
  (1)联合治疗:是否可以提高抗HBV的疗效?到目前为止,尚无肯定有效的联合治疗方法。但联合应用抗HBV不同作用靶位和机制的药物,可能会产生抗HBV的协同作用。应选用何种药物联合?如何联合?其耐药性和不良反应如何?尚须进一步研究。且联合治疗药费较贵,是否符合药物经济学原则,有待进一步研究。
  
  (2)序贯治疗:将有效的抗HBV药连续、交替和顺序应用于治疗。可有效地抗HBV,防止病毒耐药突变和减少药物的不良反应。新的有效抗HBV药的不断研制和临床应用,为序贯治疗创造了更多可供选择的有效药物和良好的治疗条件,符合长期、有效抗HBV治疗的原则。但应选择哪些有效的抗HBV药物?如何进行有效的序贯治疗?还须进一步研究。
  (3)个体治疗:根据病毒的特点(如HBV的基因型、病毒变异情况等)、患者的个体因素(如年龄、肥胖等)和免疫状态;对抗HBV治疗的应答和耐受性等。个体治疗是减少抗HBV治疗个体差异,提高抗HBV疗效的有效治疗方法。但影响因素很多而且复杂,尚须进一步研究。
  慢性乙型肝炎是一种难治性疾病,目前要彻底清除HBV,达到疾病治愈的目标,还有很大的难度。如何打破患者的免疫耐受?如何清除HBV cccDNA?如何监测和防止病毒的耐药突变?合理的抗病毒药物的治疗终点是什么?适宜的疗程应该多长?均有待进一步的研究和解决。
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