乙肝病毒感染的自然史

　 　　乙肝病毒与其他一切微生物一样，存在于日常生活的许多角落和场合，人们往往在不经意之间感染上乙肝病毒。据不完全统计，我国将有60%左右的人感染过乙肝病毒。但各人感染过乙肝病毒的后果各有不同，部分人（尤其是成年人）感染乙肝病毒后都会凭借自身正常的免疫能力将乙肝病毒彻底清除，不留后患；少数人（尤其年幼者）感染乙肝病毒后，由于自身免疫能力的缺陷，不能将乙肝病毒彻底清除，致使乙肝病毒滞留于体内，成为乙肝病毒携带者，到了一定时候，导致慢性乙肝，重者形成肝硬化，甚至演变为原发性肝细胞癌（HCC）。
　　
　　《防治指南》提示：人感染乙肝病毒后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性乙肝病毒感染。感染时的年龄是影响乙肝慢性化的最主要原因。乙肝病毒可以感染任何年龄的人，不同的感染方式和年龄有不同的自然过程。乙肝病毒感染后的慢性携带率与感染的年龄密切相关，年龄越小，慢性化的可能性越大。通常新生儿期感染乙肝病毒慢性化率为90%，5岁以下儿童感染乙肝病毒后的慢性化率为30%，而≥5岁人群感染乙肝病毒后的慢性化率为＜5%。
　　
　　《防治指南》提示：乙肝病毒感染的自然史，一般可分为三个时期，即免疫耐受期、免疫清除期及非活动或低（非）复制期。
　　
　　一、免疫耐受期
　　
　　患者因免疫系统受到干扰或功能不足而无法在急性感染时将乙肝病毒清除而成为乙肝病毒携带者。这种对外来病原体不产生免疫反应的现象称为免疫耐受。在此期中由于机体免疫系统不对躲藏在肝细胞内的乙肝病毒发动攻击，宿主与病毒均和平共处相安无事。
　　
　　免疫耐受期的主要特点是乙肝病毒复制活跃，血清乙肝表面抗原（HBsAg）和e抗原（HBeAg)阳性，乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）滴度较高（＞105拷贝/ml），血清谷丙转氨酶（ALT）水平正常，肝组织学无明显异常。
　　
　　二、免疫清除期
　　
　　免疫耐受是一个主动而可变的免疫步骤，在免疫耐受期的患者会随着时间推移而递减其对乙肝病毒的免疫耐受，逐渐会对乙肝病毒产生免疫清除反应，并使肝细胞受到损伤。临床上患者可有轻至中度的疲倦或不适感，但有许多人没有任何症状。血清乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）滴度＞105copies/ml（拷贝/毫升），谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现，严重者可出现黄疸甚至发生急性肝功能衰竭（重型乙肝）的临床表现。在病毒未被完全清除前，血清乙肝e抗原（HBeAg）及乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）仍阳性，但滴度较免疫耐受期时低。
　　
　　三、非活动或低（非）复制期
　　
　　当机体免疫系统将绝大多数的乙肝病毒消灭之后便进入此期。这时，病毒数量极少，故血清乙肝病毒e抗原（HBeAg)及乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）多转为阴性，乙肝e抗体（抗HBe）阳性。由于机体免疫反应已经停止，血清谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）均恢复正常，肝组织学无明显炎症。所以有的资料称为感染后恢复期。但乙肝表面抗原（HBsAg）仍持续阳性。阴转率极低，最多为1％~2%。有资料称＜8%。
　　
　　《防治指南》提示：在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%~10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期为非活动或低(非)复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生(产)期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低(非)复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
　　
　　儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于5年和10年后发展为非活动或低(非)复制期的比例分别为50％和70％。在我国和亚太地区对非活动或低(非)复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些患者可有肝炎反复发作。对一项684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2．1％。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年(1～18．4年)随访，进展为肝硬化和HCC的发生率分别为23％和4．4％。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性，ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性患者。
　　
　　慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3％，5年累计发生率约16％。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0％～2％、14％~20％和70％~86％。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾大等。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清学转换，且HBVDNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高。
　　
　　HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBVDNA持续高水平(≥105拷贝／毫升)等。在6岁以前受感染的人群中，约25％在成年时将发展成肝硬化和HCC。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要。